糖尿病曾經是一種無法治癒甚至可致命的疾病，患者只能通過苛刻的飲食限制來延緩疾病的進展，甚至有部分患者死於飢餓。直到1921年，加拿大科學家Frederick Banting進行了一系列動物實驗，發現並成功提取到了胰島素，並於1922年應用於臨床。胰島素的發現和應用挽救了大量糖尿病患者的生命。至今，胰島素注射仍然是糖尿病患者的主要治療方式。
Frederick Banting（右）、助手Charles Best（左）與試驗犬（來源：University of Toronto）
一百年後的今天，仍然沒有任何藥物治療可以阻止或逆轉糖尿病的進展，像司美魯肽這類降糖熱門藥物也只能延緩糖尿病的進展。先前的研究中發現，使用胰島素強化治療有可能改善血糖控制，緩解糖尿病，但這一療法也可能會導致體重增加，或出現更嚴重的副作用，如患者血糖急劇下降的風險發生增加，這有可能使患者陷入意識不清。在胰島素發現100周年之際，1月27日，Nature發表了一項糖尿病領域的裡程碑研究，來自德國慕尼黑工業大學Helmholtz Zentrum Muenchen和德國糖尿病研究中心的研究人員發現了一種新型的、可成藥的胰島素抑制受體（作者命名為incepter），對這一受體功能進行阻斷會導致胰腺β細胞中胰島素信號通路的敏感性增加。
來源：Nature
本項研究重點是開發治療糖尿病的再生方法，用於補充和替代經典的免疫和代謝療法。所發現的胰島素抑制受體是β細胞的保護和再生療法中一個很有前景的分子靶點，而且，採用再生療法不會發生類似胰島素強化治療所導致的意外副作用。"胰島β細胞自身的胰島素抵抗會引發糖尿病，使β細胞變得對胰島素敏感的療法可能會使糖尿病患者免受β細胞喪失和衰竭的影響。"論文通訊作者Heiko Lickert教授說道。研究人員在小鼠實驗中觀察到，胰島素抑制受體（incepter）可以抑制INSR-IGF1R（INSR：胰島素受體；IGF1R：胰島素樣生長因子1受體）的活化。值得注意的是，這一受體在糖尿病中表達上調，通過阻斷胰島素信號傳導，可能會導致胰島素抵抗。
胰島素抑制受體（黑色）使胰腺β細胞上的胰島素受體（彩色）脫敏，藍色為胰島素（來源：Helmholtz Zentrum München）
研究小組嘗試從基因或藥理方面抑制胰島素抑制受體，來探究胰島素抑制受體的功能。結果表明，成年小鼠和離體胰島中β細胞的胰島素抑制受體特異性敲除後，INSR–IGF1R的激活和β細胞增殖發生增加。
β細胞敲除胰島素抑制受體後，小鼠葡萄糖耐受量更高，β細胞增殖增加（來源：Nature）
從機理上講，胰島素抑制受體與INSR–IGF1R相互作用以促進網格蛋白介導的內吞作用，導致INSR和IGF1R脫敏。研究人員利用靶向受體胞外域的單抗阻斷這種物理相互作用，可以維持β細胞中INSR–IGF1R的活化。
使用單抗阻斷胰島素抑制受體功能，維持β細胞中INSR–IGF1R活化（來源：Nature）
"結果正是我們所希望的，胰島素信號和功能性β細胞的數量都增加了。這使得胰島素抑制受體成為一個非常有希望的靶點。"論文第一作者Ansarullah說道。"Frederick Banting在100年前的諾貝爾獲獎演講中指出了胰島素不是治療糖尿病的方法，而是治療糖尿病症狀的一種方法。未來我們的研究目標是在胰島素抑制受體發現的基礎上，開發出能使β細胞再生的藥物。1型和2型糖尿病患者都可能會因此獲益，以及最終走向糖尿病的緩解。"Lickert教授表示。
1# Ansarullah, Jain, C., Far, F. F. et al. Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia. Nature (2021)
2# Diabetes: Neue Entdeckung könnte die Behandlung künftig verändern（來源：Helmholtz Zentrum München）
3# Louis Rosenfeld. Insulin: Discovery and Controversy. Clinical Chemistry (2002)
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