妊娠期糖尿病與不良妊娠結局有關，如巨大兒、新生兒代謝紊亂和產傷發生率的增加。已有研究證明了孕婦血糖控制及其併發症風險之間的負向關係。當飲食和運動療法不能很好地控制血糖時，患者必須開始藥物治療。
本期問答：妊娠期糖尿病如何進行藥物治療？
參考答案
目前，可用的幾組降低血糖水平的口服藥物如下，每組藥物都有不同的藥理特性和作用機制。
1. 磺脲類藥物
自 1942 年以來，磺脲類藥物被用於治療 2 型糖尿病。這類藥物可使胰腺 β 細胞分泌胰島素增加。此外，磺脲類藥物也可進一步通過減少激素的肝清除率從而增加胰島素的水平。它們與 β 細胞膜上的特異性受體結合，關閉三磷酸腺苷鉀通道，開放鈣通道。胞漿內鈣離子的增加刺激胰島素的釋放。葡萄糖毒性以及餐後高血糖的減少是通過增加胰島素分泌實現的。另外，這類藥物也能提高外周組織對胰島素的敏感性。
磺醯脲類藥物影響胰島素分泌，與血漿葡萄糖水平 3.3-10 mmol/l（60-80 mg/dl）成正比。然而，當血糖＜3.3 mmol/L（60 mg/dl) 時，磺脲類藥物不會刺激胰島素分泌。因此，嚴重低血糖是罕見的。磺醯脲類藥物在攝入營養後能促進胰島素的分泌，使血糖變化與胰島素分泌率改變之間的滯後時間最小化。
（1）格列本脲
第二代磺脲類降糖化合物已經出現，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲。這些藥物比第一代更有效。單獨使用時，格列本脲在 4 小時內達到峰值，食物消化不妨礙藥物的吸收以及它在肝臟內的代謝，在膽汁和尿液中的代謝物水平相當。在未妊娠女性中，格列本脲消除的半衰期約為 10 小時。因為報告顯示使用該類藥物出現副作用的患者不足 4%，所以第二代藥物是相對安全的。格列本脲的主要副作用（11%-38% 的 2 型未妊娠患者）是與劑量相關的嚴重性低血糖。與年輕人相比，老年患者更容易出現低血糖。
（2）格列美脲
格列美脲是一類相對較新的磺脲類降糖藥。格列美脲和格列本脲可在各自的結合位點取代另一個。與格列本脲相比，格列美脲具有從 β 細胞磺脲類受體（SUR）結合位點 2.5-3 倍的關聯速度和 8-9 倍的解離速度。這導致胰島素分泌持續時間更短、釋放速度更快。格列美脲增加了第二時相的胰島素分泌、全身葡萄糖的攝取和胰島素的敏感性。
2. 雙胍類
（1）二甲雙胍
二甲雙胍是在化學和藥理學上與磺醯脲類藥物不同的的一類口服降糖劑，此類藥物在改善早期和輕度糖尿病患者的血糖曲線上是有效的。其作用機制包括減少葡萄糖和肝葡萄糖的腸道吸收，並增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用。因為二甲雙胍不直接刺激胰島素的分泌，所以低血糖的發生是罕見的。二甲雙胍對胰高血糖素、生長激素、皮質醇、生長抑素的分泌無顯著影響。
二甲雙胍的劑量可逐步從 500 或 850 mg/日增加到最大 2000 mg/日。單獨給藥時，二甲雙胍的血漿峰值發生在給藥 4 小時內，血漿消除的半衰期約為 6 小時。雖然飲食管理可使胃腸道不耐受最小化，但食物攝入會減少吸收。在肥胖的糖尿病患者中，二甲雙胍不但能有效降低血漿甘油三酯和膽固醇水平，也能減肥。二甲雙胍在孕期使用的另一個優點是不刺激胎兒胰腺過度分泌胰島素。
3．噻唑烷二
噻唑烷二是另一類提供胰島素治療的代替性藥物。該藥改善了外周組織的胰島素抵抗；在全身和局部組織中，脂質可用性的減少可有助於控制糖尿病。雖然沒有報告顯示該藥物可在孕期使用，但他們仍然有優點。與曲格列酮相比，羅格列酮更有效且肝毒性風險較低。它大約能在 2 小時內被吸收，但需要 6-12 周才能達到最大的臨床效果。患者應在開始治療後定期檢測肝功能。一些研究認為，這些藥物的使用會使體重明顯增加。
4.α-葡萄糖苷酶抑制
α-葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖）通過減少碳水化合物在腸道內的吸收，從而降低餐後血糖的升高。這類藥物可以單獨用於老年患者，但通常是結合其他口服降糖藥或胰島素結合使用。目前使用的口服製劑（阿卡波糖）經常被添加到其它治療方法中使用。
胰島素——生理機制及其類似物
通常，胰島 β 細胞產生一種單一的多肽前體，稱前胰島素原，然後轉換為胰島素原。胰島素原通過去除胺基酸殘基形成胰島素和 C 肽。由此產生的胰島素由 20 個胺基酸組成的 A 鏈和 31 個胺基酸組成的 B 鏈構成，兩條鏈由兩個二硫鍵連接。90%-97% 胰島素和 C 肽從 β 細胞釋放到門靜脈系統。在第一個通道中，被釋放到門靜脈系統 50% 的胰島素被肝臟清除。
正常成人胰島素分泌進入門脈系統的基礎水平速度約為 1 U/h，攝取食物後增加 5-10 倍。胰島素每日總分泌量約為 40 U。胰島素分泌率在空腹或餐後狀態迅速下降以防止適度運動出現的低血糖。
1. 胰島素類似物
糖尿病患者使用外源性胰島素的目的是為了模擬非糖尿病患者中的正常生理機制。正常胰島素的分泌包括基礎水平以及與膳食有關的胰島素分泌。胰島素生理機制的第二部分與飯後胰島素分泌相關。重要的是，90% 的營養物質在飯後 90 分鐘內被吸收，血糖和胰島素水平約在 2 小時後恢復正常值。
最常用的是人胰島素和胰島素類似物。但常規人胰島素的一些特徵使其不能完全模擬生理胰島素的分泌。由於注射藥物後這些團簇解離成可以被身體使用的單分子需要時間，皮下給藥會使結構不變的胰島素吸收延遲。因此，患者應在餐前 30-45 分鐘給藥；藥物在注射後 2－4 小時達到峰值，其作用時間持續 6－8 小時。但由於飯前注射胰島素的不便和限制，患者一般最終會選擇飯時注射胰島素。
賴脯胰島素是胺基酸脯氨酸和賴氨酸佔 B28 和 B29 互換位置的人胰島素類似物。雖然賴脯胰島素，與可溶性胰島素相似，形成六聚體，但皮下注射後分解更迅速。在短效胰島素類似物門冬胰島素，門冬氨酸在 B29 位置取代脯氨酸。這種變化降低了相互作用的穩定性從而導致注射後胰島素吸收的增加。
因此，短效胰島素類似物吸收更快，達到血漿峰濃度比結構不變的胰島素高一倍左右，時間卻縮短了一半，最終降低餐後血糖。此外，在未妊娠的 1 型糖尿病患者，常規胰島素的使用已被證明可改善整體血糖的控制、病人的滿意度和血紅蛋白 A1c 的值。然而，胰島素類似物比結構不變的胰島素更昂貴。
研究表明胰島素類似物可能通過胎盤，而胰島素不能單獨穿過胎盤。然而，當它與胰島素抗體結合時將能通過，並且轉移直接與母親抗胰島素抗體的水平相關。
2. 中、長效胰島素
中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH）有一個濃度模式，呈雙峰分布。與長效和超長效胰島素相比，它在孕期常用，這主要是因為其吸收模式和持續時間更準確。
甘精胰島素和地特胰島素是長效胰島素類似物，用來模擬基礎胰島素的分泌。據報導，綁定 IGF 受體的患者使用胰島素多 6.5 倍的效力。當賴脯胰島素和門冬胰島素結合作為胰島素使用的一部分時，甘精胰島素的使用導致低血糖的風險降低。在非妊娠狀態，甘精胰島素的使用導致了空腹血糖水平、糖化血紅蛋白和夜間低血糖的下降。由於這些類似物比較新的，沒有很多關於孕期甘精胰島素和地特胰島素安全性的研究被發表。
妊娠期糖尿病何時開始藥物治療
目前，妊娠期糖尿病的主要治療仍然是營養諮詢、飲食幹預。為了減少妊娠不良結局的風險，最佳的飲食應提供妊娠熱量和營養需要而不引起餐後顯著的高血糖。當低血糖指數飲食和運動療法不能達到目標血糖水平時，可選擇口服降糖藥或胰島素控制血糖。多達 50% 的妊娠糖尿病女性將最終需要藥物治療。然而，為了確定這些妊娠期糖尿病女性是否需要藥物治療，有以下幾個問題應該首先被解決。
1. 什麼樣的血糖閾值需要藥物幹預？
目前，權威機構對妊娠期糖尿病患者開始藥物治療的空腹血糖（FPG）閾值還沒有達成共識的。即使在實踐中，醫生也缺乏統一性。在美國產科和母胎專家調查中，Landon 等報導，11% 的參與者在空腹值為 90－104 mg/dl，54% 在空腹血糖為 105 mg/dl，23% 在閾值空腹為 110-119 mg/dl，9% 在空腹血糖水平為 120－150 mg/dl 時開始使用胰島素。只有 22% 的受訪者將 120 mg/dl 作為餐後使用胰島素的起始閾值；剩下 78% 使用的範圍從 121 到 160 mg/dl。美國國會婦產科學會（ACOG）和美國糖尿病協會（ADA ）與目標血糖閾值準南餐後 1 小時值＜140 mg/dl，餐後 2 小時血糖＜120 mg/dl。
第五屆娠期糖尿病國際研討會和北美妊娠期糖尿病研究組推薦空腹血糖的閾值≧95 mg/dl 作為血糖的目標。然而，大多數空腹和餐後血糖閾值的使用不是基於過去的研究，而最高 IV 級循證實踐的臨床觀點。根據 Langer 等的大型前瞻性研究表明，為了降低巨大兒、大於胎齡兒的發生率，最好使用 95 mg/dl 為閾值。
2. 在使用藥物治療前應需要飲食治療多久？
大多數妊娠期糖尿病患者在妊娠中晚期被診斷出來，沒有很多時間來將血糖控制到最佳狀態。藥物治療失敗可能會導致胎兒高胰島素血症及相關併發症。因此，當血糖兩周內不能僅通過飲食和運動療法控制，建議患者開始藥物治療。如果妊娠期糖尿病在妊娠晚期被診斷，應及早考慮藥物治療。
3. 胎兒可為開始藥物治療提供標誌嗎？
因為妊娠期糖尿病治療的主要目的是為了防止胎兒的併發症，如果胎兒的參數被用來作為藥物治療開始的標誌將是很有益的。儘管沒有發現母體糖尿病相關併發症預防監測的優勢，但 Weiss 等建議孕 29 周羊水胰島素的使用作為胰島素開始的標誌。另外，妊娠晚期胎兒腹圍的測量（> 70－75％）也被認為是預防巨大兒，開始胰島素治療的標誌。
藥物治療：選什麼，給多少
1. 口服藥物
胰島素曾被認為是孕婦血糖控制治療的選擇，ACOG，ADA 和聯邦藥物管理局（FDA）也支持這一點。然而，口服降糖藥，尤其是格列本脲、二甲雙胍，通常被使用並已被證明在妊娠期女性中是有效和安全的。
（1）格列本脲
Langer 等比較了格列本脲或標準胰島素在妊娠期糖尿病治療中的有效性證據。格列本脲在控制血糖方面與胰島素有相似的效果。兩組新生兒結局包括大胎齡兒、巨大兒（＞4000 克）、低血糖、新生兒 ICU 住院和胎兒畸形的發生率是相似的。而且治療組臍血胰島素的濃度是相似的，但格列本脲在嬰兒臍帶血中未被監測到。這一具有裡程碑意義的研究結果也進一步被其他人證明。
Langer 等這些研究表明，格列本脲是安全，在治療妊娠期糖尿病患者中與胰島素同樣有用。目前推薦的格列本脲的起始劑量是 2.5 或 5 mg/天或兩次/天（每日最大劑量為 20 mg）。
（2）二甲雙胍
二甲雙胍在妊娠早期和妊娠期其他適應症（如多囊卵巢症候群女性建立正常的排卵與降低早期自然流產風險）中已被使用幾十年。在新生兒低血糖、呼吸窘迫、需要光療、出生創傷，5 分鐘 Apgar 評分< 7 分或早產兒方面，二甲雙胍的效果與胰島素相似。此外，與胰島素相比，使用二甲雙胍的女性在孕期體重明顯減少，新生兒不太可能出現顯著的低血糖。
目前的數據顯示，二甲雙胍是胰島素的一個可以接受的替代品，最有可能有效控制血糖，尤其是在正常或輕微超重女性或空腹血糖輕度升高的女性中。即使後者需要胰島素治療，二甲雙胍可減少的孕婦體重增加的風險。目前推薦的起始劑量是 500－800 mg/天，每日最大劑量 2000－2500 mg/天（分次給藥）。
2. 胰島素
在嚴重的情況下，當其他治療方法失敗，應給予胰島素以達到控制血糖，減少妊娠不良結局的風險。Langer 等分析了 1 型和 2 型糖尿病的女性對胰島素的需求。1 型糖尿病患者每日胰島素需求量妊娠早期為 0.86 單位/kg/天，妊娠中期為 0.95 單位/公斤/天，妊娠晚期為 1.19 單位/公斤/天；2 型糖尿病患者孕期需要較高的胰島素劑量（妊娠早期 0.86 單位/公斤/天；妊娠中期 1.18 單位/公斤/天；妊娠晚期 1.62 單位/公斤/天）。
雖然大多數的妊娠糖尿病研究已在糖尿病受試者中進行的，但缺乏妊娠期糖尿病患者胰島素需求量的相關信息。一項前瞻性研究發現，胰島素的需求呈雙相模式。第一個階段，孕 24－30周，每周胰島素劑量顯著增加以達到控制血糖的目標。在第二階段，孕 31－39 周，血糖控制水平保持不變，沒有必要改變胰島素劑量。肥胖患者胰島素的需求是 0.9 單位/kg，非肥胖患者的需求是 0.8 單位/kg。因此，為了建立大多數患者對血糖控制水平，大多數患者總胰島素劑量範圍從 40 到 90 單位（體重依賴）。由於雙相模式，雖然胎兒的生長評估和血糖檢測在第二階段是重要的，但是第一階段胰島素劑量的增加是不能被預料的，所以需要更頻繁的檢測。
胰島素注射應在高血糖時使用。有些女性睡前使用 NPH 胰島素控制（通常的起始劑量 0.2 單位/公斤體重）在提高空腹血糖水平，而其他的女人可能只需要短效胰島素注射覆蓋餐後高血糖。在這種情況下，空腹和餐後高血糖是明顯的，多次注射與中效和短效胰島素結合治療。
每日胰島素注射應以一個類似的模式計算，建議 1 型病人使用。胰島素分為三個劑量：早晨和餐前食用常規、中效胰島素，睡前使用中效胰島素。胰島素處方的標準應該在上午使用 2/3 的胰島素（2:1，中效：普通）和傍晚 1/3（1:1，常規（晚餐）：中效（睡前））。如果經過 3 天的自我監控血糖水平和胰島素的整體血糖曲線未達到目標水平，胰島素每個劑量應增加 15%－20%。該程序被整體胰島素劑量增加 10%－15 % 代替。此後，胰島素劑量的變化是基於總體，餐前，餐後水平實現血糖的目標範圍。
總結
基於現有的數據，為了使那些飲食和運動療法失敗的妊娠期糖尿病女性達到理想的血糖控制水平，降糖藥（尤其是格列本脲和二甲雙胍） 可以用來作為妊娠期糖尿病患者的第一線治療選擇。這些藥物是安全的，其療效與胰島素治療相似。在妊娠中晚期或早晚期 GDM 患者中，治療窗的機會通常較窄。因此，對於那些妊娠期血糖控制不佳的患者，必須密切的血糖監測，臨床醫生應根據血糖監測結果調整胰島素的使用。
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