家族性高膽固醇血症:究竟是少見病 還是常見病?

定義

家族性高膽固醇血症（FH）是一種遺傳病，由LDL-C分解代謝中關鍵基因之一發生突變所致。FH臨床症候群或表型有具體的臨床標準界定，其嚴重程度決定應採取何種治療。臨床定義根據使用目的不同而略有差異。

遺傳因素

DNA檢測發現，FH患者常有以下三種基因功能性突變之一：

低密度脂蛋白受體(LDLR；有時叫apoB/E受體)基因突變，前蛋白轉換酶枯草溶菌素9( PCSK9)基因的功能獲得性突變，以及apoB基因(主要是APOB3500)突變。

這三種突變均可損害LDLR介導的LDL代謝。

大約80%的FH臨床症候群(也稱表型)確診患者中可檢測到這三種基因突變，20%-30%的疑似FH症候群患者中也可檢出這些突變。只有一種突變的患者中，85%-90%為LDLR突變，2%-4%為PCSK9功能獲得性突變，1%-12%為APOB突變。

很少一部分患者存在其他少見的致病性單基因突變。例如，<0.1%的患者存在信號轉導銜接因子家族成員1基因(STAP1)突變，這種突變被認為有可能是FH的第4個病因。 

這類患者中也有一些人存在LDLR或APOB基因變異，但這種變異位於某結構域的編碼區，而該結構域對配體結合或完成LDLR周期是否重要尚不明確。這些突變被歸為意義不明的突變，而高膽固醇血症也許只是某一合併的多基因遺傳病所致。

純合子和雜合子

FH是一種具有基因劑量效應的常染色體顯性遺傳病，純合子比雜合子受不利影響更大。在父母無血親關係的情況下，許多出於臨床治療目的而被冠以「純合子FH」的病例實際上通常是複合雜合子(各等位基因有不同的突變)。

圖1   LDL-C與基因型的關係

這是因為編碼LDL-R的基因有大量不同的突變，所以在父母沒有血緣關係的情況下，遺傳到2種不同的LDLR基因突變的可能性比遺傳到相同突變的可能性更大。

真純合子可產生於以下情況：兩個雜合子血親聯姻；或極少數情況下，父母非近親結合，但是父母所處地區少數幾種LDLR突變的流行率高。

臨床「純合子FH」症候群的嚴重程度並不取決於純合子是真純合子還是複合雜合子，而是取決於患者攜帶的特定基因突變對LDL代謝的幹擾程度。

基因組中其他導致LDL-C更輕微升高的基因變異也可能影響FH患者的LDL-C濃度，並增加心血管風險。

FH雜合子患者自出生起就有高水平的LDL-C，並有較高的早發CHD風險，如果不治療常會出現肌腱黃瘤，且常有高膽固醇血症的家族史。

在一篇報導中，雜合子中LDL-C的清除率下降了27%，而純合子中則下降了53%。過量的LDL-C部分沉積在動脈中形成粥瘤，沉積在肌腱和皮膚中形成黃瘤病和瞼黃瘤。黃瘤病的患病率隨年齡增長而增加，最終75%的FH雜合子會發生該病。

患病率

研究人群不同和FH定義不同，則患病率不同。若採用涉及基因檢測的定義，普通醫療機構中很少有患者存在FH。

純合子患者極為少見，估計患病率為1:400,000-1:300,000。

雜合子FH的估計患病率在歐洲約為1/300，在美國為1/250-1/200。這大致相當於美國約有近100萬例患者。從這個角度而言，FH並非是一種少見病。

圖2 不同地區FH的患病率對比

臨床表現

未診斷的純合子FH患者可出現重度早發ASCVD，許多患者在20歲之前就死亡。

未診斷的雜合子FH患者表現為中年早期出現ASCVD的症狀或體徵(如，心絞痛、皮損)，或者ASCVD不良事件(如，心肌梗死、心臟性猝死)。

此外，許多患者會因心血管風險篩查發現LDL-C高於同年齡段同性別的第90百分位數，而被診斷FH。

冠狀動脈鈣化是冠狀動脈疾病的標誌之一，可見於11-23歲的雜合子患者。肌腱黃瘤最常見於跟腱及手背部，但也可見於其他部位。扁平黃瘤可見於手掌和足底，通常有疼痛感。瞼黃瘤是一種充滿膽固醇的、柔軟的黃色斑塊，常出現於眼瞼內側。

圖3   瞼黃瘤

角膜弓是一種出現於角膜邊緣的白色或灰色環形區。另外，還應檢查大動脈的脈搏，尋找血管阻塞的證據。最後，還應尋找主動脈瓣狹窄的徵象。

圖4   角膜弓

臨床疑診

若成人有以下任意情況，則應疑診FH：

● 血漿LDL-C升高–LDL-C水平是否需作進一步評估，取決於其他家族成員中是否有已知的高膽固醇血症和/或早髮型心血管疾病。如果家族史呈陰性或未知，則治療前LDL-C水平≥190mg/dL(4.9mmol/L)則提示FH，因為該數值高於同年齡同性別人群的第90百分位數。

● 家族成員有已知的FH或膽固醇升高，父親或母親的總膽固醇>6.2mmol/L。

● 患者或其家族成員有皮下膽固醇沉積(稱為黃瘤，常發生於肌腱部位)。

● 患者或家族成員有早髮型CHD。採用荷蘭脂質臨床網絡診斷標準)，在瑞士的早髮型急性冠脈症候群年輕患者中(平均50歲左右)，1.6%有疑似/確診的FH。

● 家族成員中有早髮型心臟性猝死。

空腹血脂測定

FH患者的空腹血脂測定結果以總膽固醇和LDL-C升高，伴HDL-C正常或偏低和甘油三酯(triglyceride, TG)水平正常為特點。

有肥胖、糖尿病或甘油三酯調控基因的其他突變者例外，這些患者的TG水平也可能升高。TG水平升高雖不能排除FH，但這種情況下也應考慮高甘油三酯血症的其他潛在原因。

基因檢測

對於有黃瘤和/或基於下文標準臨床診斷為純合子FH的患者，可檢測有無LDLR、APOB和PCSK9基因突變。

但必須意識到，基因檢測的費用也許無法報銷，而且有些公司僅測試一小部分突變。因此，基因突變評分為負不一定表示沒有遺傳缺陷。在純合子患者中，基因檢測也許有助於確定是否使用PCSK9抑制劑。

對於臨床表現符合雜合子FH的成年人，基因檢測對臨床決策制定並沒有太多幫助，因此其作用尚不確定。進行基因檢測時應諮詢脂代謝專家和/或遺傳學家。

診斷

診斷雜合子FH的依據是基因檢測或臨床標準。檢測到LDLR、APOB或PCSK9基因的致病性突變可證實診斷。

若沒有條件開展基因檢測或認為沒必要做基因檢測，可以採用荷蘭脂質臨床網絡診斷標準，該標準基於以下方面進行評分：LDL-C水平、早發ASCVD的個人史、一級親屬中早發ASCVD或高膽固醇水平的家族史，以及個人和體格檢查的表現。

圖5  荷蘭

脂質臨床網絡診斷標準：大於8分可以確診，6-8分之間為可能診斷，3-5分為可疑診斷

另一個診斷標準是Simon Broome註冊小組診斷標準，主要是英國在採用該標準。該標準將患者分為雜合子FH擬診患者或確診患者。

圖6   Simon Broome註冊小組診斷標準：同時滿足a、b或c可以確診；若只符合a、d或a、e則為疑診（可能診斷）

AHA純合子FH的臨床診斷標準如下：治療前LDL-C>500mg/dL(>13mmol/L)，或治療後LDL-C≥300mg/dL(>8mmol/L)，並且10歲前發生皮下或肌腱黃瘤，或者父母均出現與雜合子FH相符的LDL-C水平升高

然而，需要注意，治療前LDL-C<500mg/dL並不能排除純合子FH，尤其是在幼兒中。

鑑別診斷

務必要區分FH與其他引起高膽固醇血症、黃瘤和/或早發ASCVD的原因：

● 高膽固醇血症和早發ASCVD

–高膽固醇血症和早發ASCVD是常見臨床表現，臨床病史、血脂全套檢查及影像學檢查，有助於鑑別這些疾病。

圖7 多發鈣化及動脈粥樣硬化斑塊形成

● 黃瘤

–黃瘤高度提示FH，尤其是出現在兒童中時，但也可見於其他罕見遺傳疾病。此外，幼年黃色肉芽腫和其他非朗格漢斯細胞組織細胞增生症與黃瘤表現相似，可能會被誤認為是黃瘤。皮損的分布有助於鑑別FH的黃瘤與JXG的皮損：

FH的黃瘤好發於跟腱、手背和肘膝關節的伸肌側，而JXG的皮損好發於頭部、頸部及軀幹上部。確切區分需依據血脂全套檢查，JXG患者的血脂結果正常。

 圖8  皮膚及肌腱黃色瘤

圖9  PCSK9治療前後對比

● 肌腱黃瘤和早髮型動脈粥樣硬化

–肌腱黃瘤和早髮型動脈粥樣硬化 也可發生在兩種罕見的遺傳疾病中：

谷固醇血症

–谷固醇血症(也叫「植物固醇血症」)是一種常染色體隱性遺傳病，與腸道對膽固醇和植物固醇的吸收過多相關。其特徵為兒童期出現肌腱和/或結節性黃瘤，伴血漿膽固醇極高和動脈粥樣硬化性併發症。

根據血漿植物固醇濃度顯著增高(增至30倍以上)，可將谷固醇血症與FH相鑑別。

此外，谷固醇血症患者對飲食、依折麥布和/或膽汁酸螯合劑治療反應良好，而純合子FH患者通常沒有這種情況。可通過基因分析確診谷固醇血症，若檢測到2種ATP結合盒轉運蛋白(ABC轉運蛋白)基因(即ABCG5和/或ABCG8的突變，即可確診。

腦腱黃瘤病

–腦腱黃瘤病是由肝臟線粒體27羥化酶(CYP27)缺乏，引起膽汁酸合成受阻所致。它可通過以下特點與FH相鑑別：存在神經系統、認知及眼部症狀，以及血清膽固醇濃度一般正常。

治療

FH治療跟 LDL-C 水平相關，而非基因異常情況或者其他臨床症狀。指南建議該類患者可在 8～10 歲時進行藥物治療。只有一些 LDL-C 水平明顯升高且合併其他危險的患者需在更早的年齡進行藥物治療。

有證據表明，他汀類藥物也可減少脂蛋白血漿置換後肝臟LDL-C的合成，瑞舒伐他汀或阿託伐他汀聯合依折麥布治療可使純合子型FH患者LDL-C水平降幅達40%。

現階段有4種新藥已被證實能夠有效治療FH，包括PCSK9抑制劑依洛尤單抗（Evolocumab）與阿莫羅布單抗（Alirocumab）、微粒體甘油三酯轉移蛋白小分子抑制劑洛美他派（Lomitapide），以及Apo B反義寡核苷酸合成抑制劑米泊美生（Mipomersen）。

目前國內僅有PCSK9抑制劑依洛尤單抗獲國家食品藥品監督管理局批准上市。PCSK9抑制劑能直接阻止PCSK9與LDLR相結合，減少LDLR分解，從而加強其對LDL-C的清除能力。

依洛尤單抗在雜合子型FH中具有強效降低LDL-C的療效，但也可用於純合子型FH患者。中國專家共識建議，對聯合調脂治療仍不達標的FH患者應加用PCSK9抑制劑。歐洲共識中，對於FH的管理流程，見下圖。

圖10   FH的歐洲診療流程

圖11  不同治療藥物的的作用靶點

圖12  不同治療方案，對LDL-C的降低程度。在使用PCSK9抑制劑後，有望將其降低到正常人水平

總結與推薦

● 家族性高膽固醇血症(FH)是一種常染色體顯性遺傳病，由3個基因位點之一的功能性突變引起。若沒有進行可證實這些突變的基因檢測，則可根據臨床標準界定FH。

● 純合子患者極為少見，估計患病率為1:400,000-1:300,000。雜合子FH的估計患病率在歐洲約為1/300，在美國為1/250-1/200。

● 未診斷的雜合子FH患者表現為中年早期出現心血管疾病的症狀或體徵，或者出現心血管疾病不良事件。許多患者會因心血管風險篩查發現LDL-C高於同年齡同性別人群的第90百分位數，而被診斷FH。

● 為了識別其他有風險的個體，醫護人員應推薦FH患者的所有一級親屬進行血脂全套檢查。

● 若不接受積極的降脂治療，患者的壽命會大大縮短。此外，在相同的LDL-C水平下，FH患者的預後比無FH者差，PCSK9抑制劑為此類患者的治療，帶來了新的希望。

●對於純合子FH患者或他汀類藥物治療後LDL-C未達目標值的雜合子FH患者，建議轉診給有經驗的血脂治療中心。

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