GPR146缺陷可預防高膽固醇血症和動脈粥樣硬化

2020-11-26 科學網

GPR146缺陷可預防高膽固醇血症和動脈粥樣硬化

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/11/29 14:44:36

近日，美國哈佛大學Chad A. Cowan、Haojie Yu等研究人員合作發現，GPR146缺陷可預防高膽固醇血症和動脈粥樣硬化。相關論文於2019年11月27日發表於國際學術期刊《細胞》。

研究人員證明孤兒G蛋白偶聯受體146（GPR146）通過激活細胞外信號調節激酶（ERK）信號傳導途徑來促進肝固醇調節元件結合蛋白2（SREBP2）的活性，從而調節肝極低密度脂蛋白（VLDL）分泌，隨後循環的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酸酯（TG）水平。

值得注意的是，GPR146缺乏症可在野生型和LDL受體（LDLR）缺乏症小鼠中大幅降低血漿膽固醇水平。

最後，在雄性和雌性LDLR缺陷的小鼠中，GPR146去除後，主動脈粥樣硬化病變分別減少了90％和70％。

綜上所述，這些發現概述了GPR146/ERK信號軸在全身膽固醇代謝中的調節作用，並表明抑制GPR146可能是降低血漿膽固醇水平和動脈粥樣硬化的有效策略。

據悉，儘管人類遺傳研究牽涉到許多與血漿脂質水平相關的易感基因，但它們的生理和分子功能尚未得到充分表徵。

附：英文原文

Title: GPR146 Deficiency Protects against Hypercholesterolemia and Atherosclerosis

Author: Haojie Yu, Antoine Rimbert, Alice E. Palmer, Takafumi Toyohara, Yulei Xia, Fang Xia, Leonardo M.R. Ferreira, Zhifen Chen, Tao Chen, Natalia Loaiza, Nathaniel Brooks Horwitz, Michael C. Kacergis, Liping Zhao, Alexander A. Soukas, Jan Albert Kuivenhoven, Sekar Kathiresan, Chad A. Cowan

Issue&Volume: 2019/11/27

Abstract: Although human genetic studies have implicated many susceptible genes associated withplasma lipid levels, their physiological and molecular functions are not fully characterized.Here we demonstrate that orphan G protein-coupled receptor 146 (GPR146) promotes activity of hepatic sterol regulatory element binding protein 2 (SREBP2)through activation of the extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling pathway,thereby regulating hepatic very low-density lipoprotein (VLDL) secretion, and subsequentlycirculating low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and triglycerides (TG) levels.Remarkably, GPR146 deficiency reduces plasma cholesterol levels substantially in bothwild-type and LDL receptor (LDLR)-deficient mice. Finally, aortic atheroscleroticlesions are reduced by 90% and 70%, respectively, in male and female LDLR-deficientmice upon GPR146 depletion. Taken together, these findings outline a regulatory rolefor the GPR146/ERK axis in systemic cholesterol metabolism and suggest that GPR146inhibition could be an effective strategy to reduce plasma cholesterol levels andatherosclerosis.

DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.034

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31211-5

Cell：《細胞》，創刊於1974年。隸屬於細胞出版社，最新IF：36.216

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