降脂新藥的初亮相！Evinacumab在難治性高膽固醇血症治療中表現如何？｜安貞心語AHA2020

2017年Frederick E Dewey等在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了基因與血脂相關研究，證明血管生成素樣3（ANGPTL3）基因功能喪失的變異與血漿中甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平的降低有關。全人單克隆抗體Evinacumab可結合併阻斷ANGPTL3的功能，即模擬這種功能喪失型突變效應以達到降脂的目的。

此前，2020年上半年的ACC會議上已經公布了Evinacumab用於治療純合子家族性高膽固醇血症（HoFH）的3期臨床結果，表明Evinacumab可使HoFH患者LDL-C降低至接近正常水平。目前針對難治性高膽固醇血症患者的研究進行到了臨床第2階段，最新研究結果由Robert S. Rosenson公布於2020 AHA科學會議上。

作者：陳琪 房芳 首都醫科大學附屬北京安貞醫院

研究背景及目的

高膽固醇血症患者儘管接受了最大耐受劑量下的其他降脂療法（如他汀、PCSK9i等），若沒有達到指南推薦的LDL-C目標水平，仍增加了ASCVD的風險。存在嚴重的高膽固醇血症的患者中，多數患有雜合子家族性高膽固醇血症（HeFH），此類患者ASCVD風險更高。

本研究的目的旨在評價應用Evinacumab靜脈注射（IV）/皮下注射（SC）兩種方式下治療的有效性和安全性。

研究方法

本研究為隨機雙盲實驗，入組患者需滿足如下條件：①LDL-C≥70mg/dL且合併有ASCVD或者LDL-C≥100mg/dL不合併ASCVD的HeFH患者/非HeFH患者；②所有患者需接受能耐受最大劑量下他汀（或聯合依折麥布）治療4周；③接受PCSK9i治療的患者，需預先降脂治療至少8周。

• 靜脈注射方案（如下圖）：共納入109名患者，隨機以1:1:1比例根據Evinacumab用量分為3組（15 mg/kg Q4W, 5 mg/kg Q4W, 安慰劑組 Q4W）。首先進行24周雙盲治療，後進行48周開放標籤治療且後續Evinacumab用量調整為15 mg/kg Q4W。

• 皮下注射方案（如下圖）：共納入163名患者，隨機以1:1:1:1比例根據Evinacumab用量分為4組（450mg QW; 300mg QW; 300mg Q2W; 安慰劑組 QW）。

主要終點是第16周時與安慰組相比，Evinacumab治療組LDL-C變化的百分比。

研究結果

1.靜脈注射途徑

3組患者在基線時LDL-C平均水平接近，患者群體以中年患者為主且女性比例略高。經過16周治療後，與基線數據相比，15 mg/kg Q4W組LDL-C水平降低了49.9%；5 mg/kg Q4W組LDL-C水平降低了23.5%。與安慰劑組相比，15 mg/kg Q4W組和5 mg/kg Q4W組LDL-C水平分別降低了50.5%、24.2%。

對於其他血脂指標，患者在接受治療16周後也存在不同程度的下降，且15 mg/kg Q4W組下降幅度更加明顯。

安全性方面，兩組使用Evinacumab治療的患者中發生的嚴重用藥後不良事件（TEAE）分別為6例（16.2%）和2例（5.6%），兩組均未發現因TEAE導致的死亡。

2.皮下注射途徑

4組患者在基線時LDL-C平均水平接近，患者群體以中年患者為主且女性比例略高，每組中HeFH患者比例均＞70%。經過16周治療後，與基線數據相比，450mg QW組LDL-C水平降低了47.2%；300mg QW組LDL-C水平降低了44%；300mg Q2W組LDL-C水平降低了29.7%。與安慰劑組相比，450mg QW組LDL-C水平降低了56%；300mg QW組LDL-C水平降低了52.9%；300mg Q2W組LDL-C水平降低了38.5%。

對於其他血脂指標，患者在接受治療16周後存在不同程度的下降，除Lp(a)在300mg QW組下降明顯外，其餘各指標以450mg QW組下降幅度最為顯著。

同時研究者推測，載脂蛋白B、非HDL膽固醇、總膽固醇和甘油三酸酯的劑量或呈依賴性降低，而脂蛋白(a)呈非劑量依賴性減少。

藥物安全性方面，皮下注射發生的用藥後不良事件各組比例低於靜脈注射，分別在300 mg QW和300 mg Q2W組各發生1例因TEAE導致的死亡。

對各類用藥方案集合比較可以發現，Evinacumab相較於安慰劑可明顯降低LDL-C的水平，皮下注射效果或優於靜脈注射。

研究結論

本研究的第2階段結果顯示，應用Evinacumab可降低LDL-C以及其他可導致粥樣硬化斑塊的脂蛋白的水平，且具有良好的耐受性。對於那些接受了標準降脂治療的難治性高膽固醇血症患者，加用Evinacumab可更好地實現指南推薦的LDL-C目標水平，可降低心血管事件風險及全因死亡率。

本研究雖存在小樣本以及治療周期短的局限性，但仍得到領域內學者們的廣泛肯定，加州大學洛杉磯分校醫學院心臟病學教授戴維•格芬表示：「我們知道降低LDL是降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風險的基礎，而他汀類藥物是主要支柱」。如果LDL仍高於閾值，則增加非他汀類藥物療法可能使高危患者獲益。目前，如果需要進一步降低LDL，他汀治療基礎上往往聯合依折麥布或者PCSK9i，但也許將來我們還會有新的藥物如Evinacumab也可以做到這一點。

專家簡介

房芳教授

• 首都醫科大學附屬北京安貞醫院，北京市心肺血管疾病研究所，北京安貞醫院睡眠中心主任，主任醫師，博士生導師，教授

• 主要社會兼職：歐洲心臟病協會Fellowship (FESC)，歐洲心臟影像協會成員，歐洲心力衰竭協會成員，亞太結構性心臟病俱樂部成員，中國醫師協會睡眠專業委員會心肺學組副組長，中國老年睡眠協會心肺血管疾病組副組長，等

作者簡介

陳琪

• 首都醫科大學附屬北京安貞醫院碩士研究生在讀

• 發表共一SCI文章1篇

• 主攻科研方向為阻塞性睡眠呼吸暫停的診療與高危患者快速篩查