...2020大會熱點解讀!|AHA|心血管|冠心病|患者|研究|藥物|醫學|...

2020年美國心臟病協會科學年會（AHA 2020）-虛擬會議近日圓滿閉幕。儘管受到疫情影響，本次大會改為線上形式形式，但會議質量未收到絲毫影響。大會公布了很多設計精妙、高質量的臨床研究。醫心【霏常道】第3期榮幸邀請了在臨床研究方面造詣深厚、分別來自上海第十人民醫院的張毅教授和上海交通大學附屬第九人民醫院的範虞琪教授。兩位教授均發表過多篇高質量的臨床研究。本期兩位教授為我們詳細探討了今年AHA2020大會期間值得關注的內容。完整版視頻如下。

文字精簡版

高霏博士：首先請問下張教授，今年AHA2020會議上您對哪項研究印象最為深刻呢？

張毅教授：我印象最深的並對臨床實踐有明確指導意義的研究有兩點。第一，研究的設計精妙，如SAMSON研究，該研究僅納入60例樣本，通過n-of-1設計關注了臨床中他汀的不良反應。另外一點是信息化和可穿戴等與人工智慧有關的研究。

高霏博士：可否請您與大家詳細介紹下SAMSON研究？

張毅教授：SAMSON研究納入60例服用他汀但明確報告有不良反應的患者，其不良反應主要限制於主觀性質的肌肉疼痛、乏力等類型。該研究採取了流行的單病例隨機對照試驗設計（n-of-1設計，雙盲）。此種設計在樣本量有限的情況下可以重複得到非常有效的結果。且對於主觀不良反應的定義也做了詳細的量表規劃。在這樣的背景下，不管是用安慰劑還是完全沒有用藥物、或者對於他汀藥物的使用期間，患者不同程度的不良反應均可被報導出來。整體來看，這樣的設計給出了他汀和安慰劑的主觀不良反應非常相當的結論，這就是所說的Nocebo（反安慰劑）效應——外界宣傳某種藥物存在副作用時，當患者開始服用該藥物時就會存在明確的心理暗示，感覺也會發生類似的主觀不良反應。其他很多藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）等產生的咳嗽也存在這樣的一種反安慰劑效應的可能。

高霏博士:正如張教授剛談到的SAMSON研究設計非常精妙，納入很小的樣本量就可以發表在高質量的國際期刊。那麼想請問下範教授您認為未來我們是否也可以設計一些類似的臨床試驗呢？哪些方面能夠進行進一步的拓展呢？

範虞琪教授：我們可以在他汀肝功能受損方面的研究（研究報導概率是5/‰），還有如倍林達產生的氣促研究等。因為國際高質量水平的雜誌都是希望聽到不同的打破或挑戰傳統的一些聲音。那麼以此進行一個合理化的設計可能就會為臨床醫生提供一些可參考的證據。張毅教授關於COVID-19期間用藥情況方面關注較早，是否可以為我們分享一些這方面的經驗？

張毅教授：今年2月份疫情期間，我們通過微信回訪PCI術後患者，發現患者存在ACEI/ARB等停藥現象。鑑於當時是冬季而且沒有現場醫生指導，我們不建議患者停藥。其實這樣的現象在國內外普遍存在。在與Bryan Williams教授（2018歐洲高血壓指南通訊作者）溝通後，通過一系列的調查分析研究，最後我們聯合在LANCET（IF=59）發表了專題文章，詳細論證了在疫情期間應該合理使用ACEI/ARB的關鍵證據。隨著更多研究的報導，我們又撰寫了一些系統的meta分析。（發表文章經驗戳視頻觀看）。最後，想請教下範教授，您在冠心病治療方面很權威，可否和我們分享下您對於今年AHA2020上那些抗栓抗血小板研究的看法呢？

範虞琪教授：儘管新型口服抗凝藥物應用越來越多，但基本上都不會列諸於瓣膜病情況或者納入的病例數非常有限（如ARISTOTLE研究31例，ENGAGE-TIMI研究131例）。AHA2020上發布的RIVER研究關注了利伐沙班和華法林對於生物瓣膜（人工二尖瓣患者）使用之後的預後情況。本研究納入1005例二尖瓣生物瓣膜合併房顫或房撲的患者，隨機分為利伐沙班組和華法林組，主要終點為12月死亡率、主要心血管事件或大出血。預後結果顯示，2組患者主要終點事件和複合終點事件差異均不顯著，達到一個非劣效性的結果。但仔細研讀，利伐沙班組Strock事件似乎低於華法林組，這與既往研究不太一致，考慮原因可能與入選病例數量有限相關。從出血層面講，既往研究也都表明利伐沙班比華法林會少一些。這就提示我們，雖然瓣膜置換患者越來越多，但對於高出血的患者使用利伐沙班可能成為一種替代治療方法。

除此之外，糖尿病出現心血管事件也是一種不得不考慮的結果。既往研究表明糖尿病病變中末期應用SGLT2後心力衰竭事件發生率有所降低。但是，這些藥物主要還是針對沒有明顯心衰事件的。那麼對於惡化的心功能不全（worsening heart failure）的患者使用SGLT2會不會改善預後呢？AHA2020發布的SOLOIST研究進行了相關分析。該研究納入1222例因心衰住院的2型糖尿病患者（608例索格列淨組＋614例對照組）。結果顯示，儘早使用SGLT2可以改善患者預後（指心衰再次入院方面），但對心血管死亡無太大影響，考慮可能與入選樣本量有關，以及患者的心衰程度不高有關。AHA 2020另外一個SCORED研究結果與SOLOIST研究類似。這些研究結果都提示，新型降糖藥物對於心衰的改善是有明顯幫助的。且對於有腎功能不全的亞組患者，使用SGLT2也會帶來更多的信息。

另外，值得我們關注的是EVINACUMAB研究。該研究分析了血管生成素樣蛋白3反義抑制劑（evinacumab; ASOIONIS-ANGPTL3-LRx）靜脈注射（IV）/皮下注射（SC）兩種方式的有效性和安全性。入選患者為LDL-C≥70mg/dl且合併ASCVD或者LDL-C≥100mg/dl不合併ASCVD的HeFH患者/非HeFH患者（HeFH：雜合子家族性高膽固醇血症）。結果顯示，相比基線水平或安慰劑組，兩種方式下的LDL-C均降低近50%，效果顯著，且皮下注射略優於靜脈注射。安全性上，皮下注射優於靜脈注射組。除了LDL-C，ApoB、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C） 、總膽固醇、甘油三酯、Lp(a)等均有明顯改善。該研究提示我們，在PCSK9i治療不佳時，Evinacumab可以作為另一種可考慮的治療藥物。鑑於本研究樣本量有限，我們也期待臨床大樣本量的結果和證據。

張毅教授：關於Evinacumab研究，難治性高膽固醇血症患者在使用高強度97% PCSK9的背景下，繼續應用Evinacumab靜脈注射或皮下注射，進一步帶來LDL-C 50%的降幅，這樣的結果是非常驚人的。該類藥物已顛覆治療和預防的邊界，可能是未來的一個趨勢。另一方面，LDL-C作為一種標準可能在未來會受到一些挑戰，比如，去年JAMA發表的一篇研究，在孟德爾遺傳學分析的基礎上，分析了近46萬人樣本的甘油三酯、LDL下降的幅度，其最終帶來的心血管事件獲益可能歸因於換算後的Apo-B下降。因此，未來Apo-B將有可能成為一種較核心的marker來替代LDL-C。

高霏博士：想請教張教授針對剛才您提到的話題，您認為LDL-C到底有沒有底線呢？

張毅教授：在大樣本量時，能看到一些事件的增加，比如一篇研究的結果，在數萬人的樣本基礎上，LDL-C水平過低時，腦出血事件的發生是明顯增加的，但在所有的RCT研究中，因概率較低，並未出現腦出血事件。除此之外，從其他角度分析，比如最早進行的關於PCSK9i的法國研究，分析了PCSK9i基因缺失的家系，發現某些患者LDL-C水平僅有1mg/dl，但仍存活至70多歲。總體而言，對LDL-C的底線並不持有太擔心的態度。

高霏博士：肥厚性梗阻型心肌病（oHCM）領域以前一直缺乏特效的藥物，所以AHA 2020大會期間發布了新藥Macamten的EXPLORER-HCM研究，受到較多關注。請張教授為我們詳細介紹下這方面的進展。

張毅教授：EXPLORER-HCM研究在前期已經有關於鋪墊性的數據發表。一直以來，oHCM在臨床上困擾著我們的治療，其治療方式，包括酒精消融術、國內發明的一些術式等雖取得較好的效果，但因oHCM病情發展較慢，且症狀較為耐受，接受手術的患者相對較少。該RCT研究臨床證據較高，相信能引發更多人以及指南的關注，Mavacamten藥物研究也能儘快進入國內。另外，一種適應證確定後，毫無疑問會帶來其他的效應，並將進一步擴展其適應證，可能為臨床診療帶來更多的選擇，期待一些創新能帶來更好的藥物治療。

高霏博士：抗血小板治療一直是經久不衰的話題，今年的AHA 2020中ALPHEUS研究針對穩定性冠心病擇期行PCI抗血小板治療又有什麼新進展呢？

張毅教授：首先，ALPHEUS研究分析了一個月的雙抗治療，更加鞏固了氯吡格雷診療的地位。但平常醫生在閱讀研究文獻時，常對於藥物用量和雙抗時長的具體規劃存在疑惑。總體來講，在整體框架下去理解這些研究，有些新的研究針對個體化治療可能會有更積極的指導作用。另外，在PCI術後的患者中，第一步需確定有無損害情況，如對於高出血風險患者，延長用藥時長有傷害則需縮短時間；如無傷害，再進一步評估患者是否合併其他的疾病（如心肌梗死、外周血管疾病、多血管疾病和中風、糖尿病等），根據特殊的情況，適當的延長雙抗時間。

高霏博士：對於抗血小板治療領域，您認為未來還有哪些值得研究或突破的方向？您剛提到應進行個體化的評估和治療，但臨床研究似乎也沒有取得很好的陽性結果，您認為原因是什麼？

張毅教授：當下高出血和高缺血具體評分的定義在冠心病領域重疊太多，對於上述兩者個體化指導的因素並非特別強。兩者本身的評分在不滿意的基礎上應更新或者變化。個人認為該領域應有很多空間，比如真正區分哪些患者是出血風險高，哪些是未來事件較多的患者。相信將來可能還有再精細化操作的空間，特別是在藥物選擇更加豐富的當下，可帶來更精準化的治療。

專家簡介

張毅，MD, PhD, FACC, FESC。留法醫學博士，上海市第十人民醫院心臟中心副主任醫師；同濟大學副教授、博士研究生導師；上海醫學會心血管病分會高血壓學組副組長；中華醫學會心血管病分會創新與轉化學組全國委員；中華醫學會內科學分會臨床循證醫學學組全國委員；同濟大學臨床流行病學與循證醫學研究所副所長；中國心血管醫生創新俱樂部執行委員；上海市拳擊協會理事；國際拳壇醫師協會委員。已發表SCI文章72篇，其中第一作者或通訊作者SCI論文48篇，總影響因子為174分，最高單篇影響因子15.8分，總被引735次。一篇論文曾獲美國AHA Hypertension雜誌年度最佳臨床型論文獎，單篇被引187次。2020年一篇JAHA雜誌文章總被引用220次，被Web of Science評為中國區高被引論文。2020年與Bryan Williams教授聯合在LANCET雜誌（IF=59）發表評論性文章。主持國家自然科學基金青年項目1項，面上項目1項，上海市衛計委優青項目1項。曾獲同濟大學首屆十佳醫務青年；東方心臟病學會東方新星提名獎；上海市衛生系統「新優青」。曾獲上海市醫學科技獎三等獎，中華醫學科技進步二等獎。現任美國心臟病協會委員(FACC)，歐洲心臟病協會委員（FESC），歐洲高血壓協會（ESH）委員，國際高血壓學會（ISH）委員，任Hypertension、Artificial Intelligence Review等雜誌的審稿人。目前申請/獲得國家發明專利15項，實用新型專利10項，軟體著作權證書5項。

範虞琪，醫學博士、副主任醫師、研究生導師、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院心內科行政副主任、冠狀動脈腔內影像及生理學評估亞專業學科帶頭人。中國醫促會胸痛分會常委，上海醫學會心血管分會青年委員，上海醫學會心血管分會預防學組秘書，上海OCC大會秘書處秘書，中國胸痛中心評審專家。2004-2009年上海交通大學醫學院碩博連讀，獲取心內科博士學位。2011年及2012年分別赴香港大學Saint Mary 醫院及美國Mayo Clinic以訪問學者身份學習血管內超聲、臨床研究數據處理及Decision-aid診治模式。2013年4月至2014年8月，美國Texas西南醫學中心訪學科學家身份，進行致冠心病細胞功能調控相關基礎研究。2017-2018年美國Cardiovascular Research Foundation學員及哥倫比亞大學博士後身份，師從國際著名冠狀動脈腔內影像及生理大師Gary Mintz教授以及著名冠狀動脈介入治療大師Jeffery Mosese教授，深造冠狀動脈腔內影像及生理學檢測對於複雜冠心病介入治療的指導作用。對於以腔內影像技術及生理學檢測技術指導各種冠心病的診斷及介入治療方面有極其豐富的經驗。2017年及2018年連續受邀赴美ACC大會及TCT大會進行相關演。可以獨立完成包括左主幹、分叉病變、嚴重鈣化扭曲病變，慢性完全閉塞病變等在內的各種複雜冠心病的介入治療。同時，結合美國最新的Decision-aid診治模式，對於房顫、心衰等疾病的風險評估及綜合診治有著豐富的經驗。2012年度獲上海「優秀青年教師」獲得者。2016年第二完成人身份獲「上海醫學科技獎」二等獎。2013年起已獲得國家自然基金在內的科研項目6項，第一及通訊作者發表SCI論文15篇，中文核心期刊論文7篇。