魚油用於心血管疾病防治能否減少心血管終點事件呢？當地時間11月15日，在2020年美國心臟協會科學年會（AHA2020）虛擬會議上公布了兩項魚油（Omega-3）用於心血管疾病治療或預防的研究結果。
Kalstad AA教授報導了Omega-3脂肪酸補充劑對老年心肌梗死患者預後的影響研究（OMEMI研究），研究表明Omega-3脂肪酸並不能減少近期老年急性梗死倖存者的心臟事件。
STRENGTH研究顯示，在高心血管風險和致動脈粥樣硬化性血脂異常患者中，與安慰劑相比，以魚油為基礎的藥物Omega-3羧酸或Omega-3脂肪酸鈣並沒有降低心臟事件的風險。
而13日發布的VITALRhythm研究探討了使用Omega-3脂肪酸和維生素D補充劑用於房顫一級預防的作用，並不支持使用omega-3脂肪酸和/或維生素D可以用來預防心房纖維化，結果同樣令人失望！
作者：蔡高軍 江蘇大學附屬武進醫院
蘭永昊 北京積水潭醫院
劉巍 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
OMEMI：Omega-3脂肪酸不能減少近期老年急性梗死倖存者的心臟事件
01 研究背景
老年心肌梗死患者雖然給予二級預防措施，心血管風險仍然較高，而針對老年心肌梗死患者的臨床研究較少，同時老年患者二級預防的藥物副作用較大。Omega-3脂肪酸在心血管疾病中應用歷史較長，其具有副作用小的優點。但是前期研究間的結論差異較大，攝入大劑量Omega-3脂肪酸是否能改善近期老年心肌梗死患者的預後，尚不清楚。
02 研究方法
本研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，病例組在常規二級預防基礎上給予每日1.8g多不飽和脂肪酸（PUFA）（EPA/DHA），對照組給予玉米油做為安慰劑；納入標準：年齡70-82歲，入組前2-8周發作心肌梗死；排除標準：不能耐受研究藥物、合併其它疾病與使用研究藥物或者與研究期間生存有衝突。
主要終點：複合非致死性心梗、非計劃血運重建（支架或者搭橋）、腦卒中、心衰住院或者全因死亡；次要終點為新發房顫；主要安全性指標為大出血。入組前及24個月測量血清脂肪酸水平。
03 研究結果
本研究共有4個中心1027例患者接受隨機化分組，最後意向性分析納入病例組（每日1.8g N-3脂肪酸）505例，對照組509例。兩組間基線資料比較見表1。
表1. 基線資料比較
隨訪24個月，共發生主要終點事件210例，兩組間主要複合終點事件[HR=1.07 （0.82-1.40）,p=0.62]及全因死亡[HR=1.01 （0.60-1.71）, p=0.97]沒有顯著差異。
按年齡、性別、BMI、肌酐、LVEF、TG水平、是否有糖尿病、高血壓、既往心梗、心衰、高脂血症病史、是否添加n-3 PUFA等進行亞組分析，結果顯示各亞組間複合終點沒有顯著性差異，n-3 PUFA對於關鍵的臨床亞組作用沒有效果，另外PP集分析也得出類似的結果。
圖1 主要複合終點事件
圖2 全因死亡
255例（25.1%）患者隨機化之前有房顫病史，其中759例患者納入意向性分析，n-3 PUFA組及安慰劑組分別有28例（7.2%）、15例（4.0%）新發房顫，HR=1.84（0.98-3.44），差異沒有統計學意義（p=0.06）。
圖3 次要終點
兩組間依從性自我報告均為88.0%，有87.0%患者測量血清脂肪酸水平，血清脂肪酸測量值的變化也支持良好的全部依從性。
副作用方面，n-3PUFA組大出血54例（10.7%），安慰劑對照組大出血56例（11.0%），兩組間差異無統計學意義（p=0.87）；沒有患者因為出血事件停藥；最常見的停藥原因是住院、合併疾病、膠囊吞咽困難和非特異性胃腸症候群。
04 研究結論
Omega-3脂肪酸不能降低老年心肌梗死患者心血管事件或死亡，同時不能排除具有潛在增加房顫發作的風險。
參考文獻：
1. Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M, et al. Cardiovascular risk inpost-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate theimportance of a long-term perspective. Eur Heart J, 2015, 36（19）: 1163-1170.
2. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects ofeicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemicpatients (JELLS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet,2007, 369: 1090-1098.
3. GISSI-Prevenzione Investigators (GruppoItaliano per lo studio della sopravvivenza nell』infarto miocardico). Dietarysupplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E aftermyocardial infarction; results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet. 1999,354: 447-455.
STRENGTH試驗：Omega-3羧酸（Epanova）在高心血管風險和致動脈粥樣硬化性血脂異常患者中的心血管結局
在AHA上展示的STRENGTH試驗的結果，與2018年展示的REDUCE-IT試驗形成鮮明對比，REDUCE-IT研究納入了8179例患者，這些患者儘管服用他汀類藥物但空腹甘油三酯為135 mg/dL至499 mg/dL，並且有確診的CVD（70.7%）或糖尿病加其他危險因素（29.3%），研究顯示與礦物油安慰劑相比，高純度魚油（二十碳五烯酸，lcosapentethyl）可降低心血管事件。由於STRENGTH研究缺乏觀察到的獲益，阿斯利康在1月份根據數據安全性監測委員會的建議提前停止了STRENGTH研究。
01 研究背景
觀察性研究表明，膳食中食用多脂魚或Omega-3脂肪酸與遠期心血管事件風險呈負相關，紅細胞中二十碳五烯酸（EPA）或二十二碳六烯酸（DHA）的濃度與心血管風險呈負相關。Omega-3脂肪酸對脂蛋白代謝以及與心血管疾病有關的炎症、氧化、血栓形成和致心律失常因子具有有利作用。然而Omega-3脂肪酸是否可降低心血管風險仍不確定。
02 研究目的
EPA和DHA的羧酸製劑（Omega-3 CA，Epanova）作為游離脂肪酸給藥後，在腸吸收期間不需要胰脂肪酶水解，無需與高脂肪飲食一起給藥，與標準Omega-3乙酯製劑相比，生物利用度更高。之前已證實這種Omega-3CA對脂質和炎症標誌物具有有利影響。STRENGTH試驗評估Omega-3 CA對心血管結局的影響。
03 研究設計
本研究為雙盲、隨機、多中心試驗（2014年10月至2017年4月入組；2020年1月8日研究終止），在高甘油三酯血症（甘油三酯水平≥180mg/dL且 < 500 mg/dL）和低HDL-C（男性HDL膽固醇< 42 mg/dL或女性 < 47 mg/dL）的心血管高危患者中，應用他汀類藥物治療的同時，比較Omega-3CA 4 g每日一次（n = 6539）與匹配的玉米油安慰劑（n = 6539）對心血管結局的影響。選擇玉米油作為安慰劑，因為橄欖油可能作為陽性對照，礦物油可能作為陰性對照。在北美、歐洲、南美、亞洲、澳大利亞、紐西蘭和南非的675家醫院對13078例患者進行隨機分組。
主要觀察指標：主要療效指標為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠狀動脈血運重建和因不穩定型心絞痛住院的複合終點。評價脂質和炎症生物標誌物的變化，以及安全性和耐受性。
04 研究結果
對1384例患者主要終點事件進行分析後發現無效，獨立數據和安全監查委員會建議終止試驗。患者中位隨訪時間為38.8（四分位差：32.8-45.4）個月。99.8%的患者記錄了生命狀態，96.6%的患者完成了主要終點評估隨訪。
隨訪發現，Omega-3 CA組中，甘油三酯、超敏CRP較用藥前下降19%-20%，血漿和紅細胞中EPA濃度均明顯上升（上漲268.8%與298.6%）。
儘管有生化作用，但Omega-3羧酸治療的結果沒有差異，生存曲線重疊，HR=0.99。研究主要終點為心血管死亡、心肌梗死、腦梗塞、冠狀動脈血運重建、不穩定型心絞痛入院的複合終點，Omega-3羧酸治療組患者中的發生率為12%，玉米油治療組為12.2%，HR為0.99（95%CI，0.9-1.09；P =0.84）。Omega-3CA組與玉米油組間主要心血管疾病發生率無明顯差異（HR=0.94,95% CI 0.84-1.05），兩組間預防主要事件發生率亦無明顯差異（HR=1.16,95% CI 0.95-1.41）。
服用Omega-3 CA藥物的患者比服用對照玉米油的患者更容易發生潛在危險的心律失常（房顫）。Omega-3 CA組藥物相關不良事件比玉米油組高（22.2% vs. 12.9%），胃腸道不良反應Omega-3 CA組更高（24.7% vs. 14.7%），腹瀉與噁心的發生率Omega-3 CA組更高，而出血及新發糖尿病兩組間無差異。
為什麼STRENGTH 研究的結論是中性的，而REDUCE-IT研究卻得出有利結果？考慮可能的原因，Omega-3羧酸是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的純化混合物。Icosapent Ethyl（純EPA）似乎產生更高的EPA水平，而DHA的生物活性可能較低。研究表明EPA可保護膜結構和膽固醇的正常分布，抑制脂質氧化並影響與炎症和血管舒張相關的信號轉導通路；DHA可能會中和使用Omega-3 CA後EPA的有利作用，但沒有數據表明DHA的毒副作用；REDUCE-IT入組了更多確診CAD患者（71%與56%）；可能礦物油安慰劑對照的不利影響導致REDUCE-IT中乙基二十碳五烯酸的療效被誇大。
05 研究結論
與玉米油安慰劑相比，Omega-3羧酸4 g/天給藥儘管使血漿EPA水平增加269%，但未降低嚴重心血管不良事件的發生率。與REDUCE-IT試驗中使用的礦物油相比，玉米油未升高LDL-C、APOB或HSCRP，表明其是一種真正的中性對照藥物。在本試驗和其他Omega-3試驗中觀察到房顫風險增加的背景下，這些結果不確定任何Omega-3脂肪酸製劑是否有淨獲益或危害。
STRENGTH試驗的結果對REDUCE-IT研究結論造成挑戰，REDUCE-IT是真陽性試驗還是假陽性試驗。造成這種差異的原因尚不清楚，考慮到劑量效應，比較試驗可能很重要。
作者簡介
蔡高軍
江蘇大學附屬武進醫院心內科副主任，副主任醫師，副教授，碩士生導師，首都醫科大學附屬安貞醫院在讀博士。加拿大多倫多大學訪問學者；2016年江蘇省「科教強衛」青年醫學人才，常州市青年科技人才。
發表醫學論文40餘篇，其中 SCI論文20篇。擔任「LIPIDS HEALTH DIS」及「BMC Cardiovascular Disorders」雜誌副編輯，「現代藥物與臨床雜誌」青年編委，中華醫學會「中華衛生應急電子雜誌」學術委員會委員，國內外多個學術期刊審稿專家。
作者簡介
蘭永昊
北京積水潭醫院心內科 主治醫師
首都醫科大學附屬北京安貞醫院 在讀博士
專家簡介
劉巍教授
首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科主任醫師，副教授，碩士生導師，博士，先後在新加坡國立大學Tan Tock Seng醫院，日本東邦大學大森醫院心血管介入中心，美國休斯頓德州醫學中心Methodist醫院Debacky心血管中心及德州大學醫學部接受心內科及心血管介入培訓
擅長冠心病診治，結構性心臟介入治療
目前擔任歐洲心臟病學會委員，美國心臟協會委員，中華醫學會心血管分會冠心病與動脈粥樣硬化學組委員，北京醫學會心血管分會青委會副主任委員，中國醫師協會心血管分會青年委員