背景介紹
心血管疾病是發達國家當前的主要死因。臨床上常通過測量低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）和載脂蛋白B（apoB）的水平作為致動脈粥樣硬化性脂蛋白的評估，而這些脂蛋白也是心血管疾病的獨立危險因素。他汀類藥物作為降低致動脈粥樣硬化脂蛋白的藥物已有許多年，作為降低LDLC的主要藥物，它可以降低心血管事件的發生率。
儘管他汀是預防心血管事件最有效的治療藥物，但部分患者仍有額外的治療需求。部分心血管疾病高危患者已接受最大劑量他汀後仍存在較高的心血管疾病風險。例如，在PROVE-IT研究中，強化他汀治療患者仍有較大的心血管事件殘餘風險，在2年的研究中發生風險達22.4%。另一類剩餘生命心血管疾病風險增加則為患有遺傳疾病的患者，如家族性高膽固醇血症患者LDL-C明顯升高，超過50%的此類患者在服用最大劑量的最強效他汀後LDL-C仍未能達標。
此外，儘管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者難以足量服用。有些則根本難以耐受他汀治療，有些患者由於副作用（如肌痛和橫紋肌溶解）則只能接受小劑量治療。美國國家脂質協會的一項調查發現，約12%的患者會中止他汀治療，其中62%的患者是由於副作用的原因。
最後，Meta分析顯示，強化劑量他汀治療會增加新發糖尿病的發生率，從而有可能進一限制最大劑量他汀的使用。考慮到上述與他汀治療的諸多重要話題，我們需要能夠安全有效地降脂且預防心血管疾病的新型治療藥物。
本文中，來自貝勒大學醫學院心血管研究和心臟病學院的Razvan T. Dadu 教授和Christie M. Ballantyne教授詳細描述了前蛋白轉化酶枯草桿菌轉化酶/可馨型9（PCSK9）這一新型藥物，在I期和II期試驗中已表現出廣闊的前景，並且大型的III期試驗也正在評估對心血管疾病結局的影響。相關全文在線發表於6月24日的Nature Review Cardiology。
1.PCSK9基因突變的臨床效應
2003年，研究人員在一法國家族中發現了PCSK9的突變基因，這個基因也成為除LDLR和APOB之外第三個與常染色體顯性家族性高膽固醇血症有關的基因。PCSK9 cDNA的大小為3617bp，編碼692個胺基酸組成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能獲得性突變可導致常染色體顯性的家族性高膽固醇血症，使得LDL受體水平下降，從而導致LDL-C水平的升高。常染色體顯性的家族性高膽固醇血症與早發心血管疾病風險的增加密切相關。
令人感興趣的是，PCSK9基因喪失突變功能可出現低水平的血漿LDL-C和apoB。多項大型流行病學研究發現，PCSK9基因變異後出現喪失突變功能與心血管事件的發生關係越來越密切。在ARIC研究中，PCSK9基因喪失突變功能可使非裔美國人（雜合子攜帶者降低28%）和白人（雜合子攜帶者降低15%）的LDL-C水平下降。這些突變同樣與冠脈事件的大幅下降有關（非裔美國人HR 0.11, 95% CI 0.02–0.81, P = 0.03；白人HR 0.50, 95% CI 0.32–0.79, P = 0.003）。
這項研究最重要的發現是，PCSK9基因的突變功能喪失可使非裔美國人的LDL-C下降37 mg/dl（100 mg/dL = 2.6 mmol/L），並且可使冠心病的發生率下降88%；而在白人中，LDL-C則下降了21mg/dl，冠心病發生率下降了47%。
這些研究結果也得到了其它隊列研究的驗證，如哥本哈根心臟研究發現PCSK9的功能喪失可使LDL-C下降11-15%，使冠心病事件的風險下降6-64%。在另一項對辛巴威黑人女性的研究中，PCSK9基因突變頻率為3.7%，LDL-C的降幅為27%。與非裔美國人相比，辛巴威人群中未發現Y142X變體。在一項個案報導中，複合雜合子PCSK9基因兩個滅活突變患者的LDL-C水平為14mg/dl。
也有研究發現，PCSK9基因突變在降低冠心病風險方面優於他汀降低膽固醇所達到的。相比於使用藥物降低LDL-C，這種不一致性或許可以用遺傳基因突變引起LDL-C持續終身下降來解釋。另一些流行病學研究同樣也發現，PCSK9基因的無意義突變可明顯降低外周動脈疾病和亞臨床動脈粥樣硬化（使用頸動脈內中膜厚度評估）。
因此，人類PCSK9基因的遺傳變異使PCSK9成為高膽固醇血症治療和心血管疾病預防的潛在靶標。
2.PCSK9代謝與他汀
PCSK9是前蛋白轉換酶家族中的一員，前蛋白轉換酶在肝臟內作為一種不活躍酶原分泌，它包含一個需要催化活性組成的三價殘基。日夜變化、空腹狀態（PCSK9下降）和性別（女性較男性更高）均可影響血液中PCSK9的水平。PCSK9前體在內質網內經過分子內自動催化分離其N-末端代表前肽。當PCSK9分泌後，分離後的N-末端前區與催化區相連，允許成熟的PCSK9蛋白離開內質網並進入分泌途徑。
PCSK9以磷蛋白質在血漿中循環，除了自身外，目前尚未發現其作用底物。分泌至細胞外之後，PCSK9可以迅速地與周圍的LDL受體結合，並且與受體共同進入細胞，也可直接進入循環。到達血流之後，PCSK9可以調節LDL受體在肝臟、腸、腎臟、肺、胰腺及脂肪組織等器官的再循環。
PCSK9在細胞表面的第一表皮生長因子樣區域與LDL受體結合。PCSK9—LDL受體複合體可進入內涵體或溶酶體降解，從而導致細胞表面LDL受體的下降。PCSK9的這種生理學功能導致PCSK9的水平與LDL受體成負相關關係，這在其它多項研究中都有同樣的發現。
迄今為止，已有多項研究探討了人類和動物中他汀與PCSK9代謝和分泌的關係，研究發現，他汀類藥物可使PCSK9的濃度升高14-47%，存在劑量依賴關係，並且與他汀治療時間成正比。他汀類藥物作為3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶的競爭性抑制劑可降低內源性膽固醇合成，反過來會通固過醇調節因子結合蛋白途徑升高LDL受體。
因此，有人猜測沉默PCSK9基因或許可以在他汀治療之外進一步降低LDL-C。這一理論首次得到Berge及其同事的驗證，他們發現，PCSK9的錯義突變或許可提高他汀的應答。這些發現表明，沉默PCSK9基因或許可增強他汀治療的應答和LDL-C的下降。已有許多治療方案正在研發和測試阻斷PSCK9。
3.臨床前研究
3.1 反義寡核苷酸
最初研究中，抑制PCSK9分泌的主要靶標為mRNA，這一過程可以使用反義寡核苷酸（ASOs）達到—其短小序列可通過小類脂納米粒子的形式靜脈內給予。在大鼠實驗中，以PCSK9為目標的肝臟特異性siRNA可使mRNA最大沉默50-60%、血漿LDL-C下降30%。在非人類的靈長動物中，給予單劑量5mg的藥物可在72小時後使LDL-C降低56-70%，並且可維持3周。
3.2 單克隆抗體
研究的最多且在臨床上較先進的PCSK9抑制劑為單克隆抗體（mAbs）。Chan及同事於2009年首次發現了中和抗PCSK9單克隆抗體，他們發現人類單克隆抗體中的mAb1可以和PCSk9中與LDL受體相互作用部位的臨近區域結合，從而在體外阻止PCSK9與LDL受體的相互作用。在對小鼠和非人類靈長動物的體內研究中發現，mAb1可增加肝臟LDL受體的表達並可使LDL-C降低約30%。
mAb1同樣可降低表達人類PCSK9小鼠的LDL-C水平，提示這種抗體或許可以有效地降低人類的LDL-C水平。
其它相似的抗體也正在進一步研發，並在猴子中單獨治療或與他汀聯合治療。這些研究的結果與Chan及其同事的研究結果類似，發現抗PCSK9抗體可明顯增加PCSK9在血漿中的抗體結合水平，並且可使LDL-C水平明顯下降20-50%。PCSK9單克隆抗體聯合他汀類藥物比單一治療更有效地降低LDL-C。未發現小鼠和靈長類動物中有明顯的副作用，LDL-C水平的下降可維持2周以上。
經過靈長類動物的成功實驗後，許多單克隆抗體正在許多I期和II期試驗中進一步測試。
4.臨床研究
4.1 I期試驗
4.1.1 小分子幹擾RNA
在I期試驗中，Fitzgerald等研究了siRNA寡核苷酸ALN-PCS02。研究中，LDL-C大於116mg/dl的健康志願者接受一次siRNA靜脈注射，並且逐步提高劑量。與安慰劑相比，該藥物可以劑量依賴反應的方式快速地降低PCSK9（平均68%）和LDL-C（平均41%）的水平。觀察到最大劑量ALN‑PCS02效應最強。該藥物似乎是安全的，並且無明顯的主要不良反應。
4.1.2 單克隆抗體
許多單克隆抗體正處於I期試驗中，在包括已發表I期試驗中，研究者首先比較了一次靜脈給藥與逐步提高劑量皮下給藥的區別，然後檢測了逐漸提高劑量對血脂的影響。未發現治療組與安慰劑組不良反應的發生率有明顯差異。
Alirocumab（即SAR236553/REGN727，賽諾菲及Regeneron製藥公司合作）在健康志願者和家族性或非家族性高膽固醇血症患者中進行了試驗。在該試驗中，家族性高膽固醇血症患者分別接受單純他汀治療或單純飲食控制。試驗發現，皮下逐漸增加劑量給予alirocumab可降低他汀治療人群的LDL-C水平達61%（P <0.001）。反應的幅度為劑量依賴關係。
家族性高膽固醇血症患者與非家族性高膽固醇血症患者LDL-C水平的下降幅度相似。單純他汀治療或單純飲食控制患者LDL-C的降幅同樣無明顯區別，兩組患者的apoB水平較基線期明顯下降了48%。他汀治療患者的HDL-C升高了18%，甘油三酯的無意義最大降幅為16%。脂蛋白a水平較基線期降低了27%，但所有劑量間無明顯差異。
Evolocumab（即安進公司的AMG 145）在56名健康志願者和57例接受他汀治療患者進行了試驗。健康志願者單次給藥後，與安慰劑相比，LDL-C水平下降了60%（P <0.0001）。在他汀治療患者中，與安慰劑相比，多種劑量聯合使LDL-C水平下降了81%（P <0.001），治療結束後最終下降幅度為75%（P <0.001）。同樣，與安慰劑相比，Evolocumab可使健康志願者和他汀治療患者的的apoB分別降低55%（(P <0.0001）和59%（(P <0.001）。
該試驗還發現，從基線期到最後一次劑量間隔（6周），evolocumab可使脂蛋白a明顯降低27-50%。LDL-C水平的降低與游離PCSK9的下降相關，這種下降在研究隊列中均表現出快速且持久的特點。LDL-C降低的幅度和持續時間與接受他汀的劑量無明顯關係。
其它PCSK9單克隆抗體的I期試驗也已經完成，如輝瑞公司的bococizumab（as RN316/PF‑04950615）和禮來公司的LY3015014，但試驗的完整報告並未發表在同行評審雜誌上。
4.2 II期試驗
PCSK9單克隆抗體的II期試驗藥物也有許多。皮下給藥時間不同的Alirocumab、bococizumab和evolocumab的降脂效果明顯，並且耐受性良好，安慰劑組與積極治療組不良反應的發生率無明顯區別，LY3015014的II期試驗正在進行。
Alirocumab的研究劑量為50 mg、100 mg或150 mg 每兩周給藥；200 mg或300mg每4周給藥。此藥的測試為額外加用阿託伐他汀治療（10mg或20ng或40mg，每日一次）高膽固醇血症患者或LDL-C大於100mg/dl的患者。第12周，兩周給藥組的LDL-C下降幅度為40-72%，表現出劑量依賴關係；200 mg或300mg每4周給藥組LDL-C的下降幅度分別為43%和48%。LDL-C的下降與阿託伐他汀的劑量無明顯關係。
Alirocumab對HDL-C和甘油三酯的影響較小且不穩定，但優於安慰劑。在此項試驗中，89-100%接受alirocumab治療患者的LDL-C達到小於100mg/dl的目標。該藥耐受性良好，未見明顯增加不良反應的報告。
Alirocumab的另一個研究對象則為高膽固醇血症患者和正在接受阿託伐他汀10mg治療且LDL‑C>100 mg/dl的患者。這些患者隨機分配至以下組中：單純阿託伐他汀80mg；阿託伐他汀80mg聯合alirocumab 150mg（每2周給藥）；阿託伐他汀10mg聯合alirocumab 150mg（每2周給藥）；
研究發現，阿託伐他汀80mg聯合alirocumab 150mg（每2周給藥）組的LDL-C降幅最大，隨後則為阿託伐他汀10mg聯合alirocumab 150mg（每2周給藥）組，單純阿託伐他汀80mg組患者的LDL-C降幅大於其它組。聯合用藥組的脂蛋白a和apoB明顯下降。所有接受alirocumab治療的兩組患者均達到LDL-C<100 mg/dl的目標值，而接受阿託伐他汀聯合安慰劑的患者只有52%。兩組接受alirocumab治療患者的降脂作用無明顯區別。
在alirocumab的第三項研究中，研究對象為77名接受穩定降脂治療（他汀+依擇麥布或他汀）且LDL-C達標的雜合子家族性高膽固醇血症患者，到第12周，給予alirocumab使LDL-C濃度最小二乘平均下降29-68%。apoB的下降與LDL-C一致。與安慰劑相比，基線期至第12周脂蛋白a的平均百分比無明顯變化趨勢。
該試驗中，80%接受alirocumab治療的患者達到LDL-C <70 mg/dl的目標值。在隨後的1年期開放標籤擴展試驗中， 加用alirocumab 150mg（每兩周給藥）至先前的57名家族性高膽固醇血症患者後，LDL-C下降了57-66%。患者的耐受性良好，依從性大於90%。1年隨訪顯示，肌酶或肝酶水平未見明顯升高，最常見的不良反應為注射部位的反應。
在LAPLACE–TIMI研究中，研究者評估了evolocumab的有效性和安全性，劑量分別為70 mg、105 mg或140 mg（每兩周給藥）；或 280 mg、350 mg或420 mg（每4周給藥），研究對象為631名接受穩定劑量他汀（或包含依擇麥布）治療的患者。第12周，與安慰劑相比，每兩周給藥的evolocumab產生明顯的劑量依賴效應，LDL-C降低了42-66%，每4周給藥evolocumab組的LDL-C則降低了42-50%。
LDL-C的下降多發生在給藥間隔期，而不是給藥結束時，2周給藥組與4周給藥的LDL-C在第1周就分別降低了85%和70%。apoB的下降範圍與LDL-C相似。Evolocumab還可明顯降低甘油三酯水平，其不良反應與安慰劑無明顯區別。
在MENDEL研究中，研究者比較了406名未接受同期降脂治療的高膽固醇血症患者使用evolocumab與依擇麥布或安慰劑的區別。與安慰劑相比，Evolocumab的降LDL-C效應與LAPLACE–TIMI試驗的幅度相似，最小二乘下降為37-53%。該試驗顯示，evolocumab在降低LDL-C方面明顯優於依擇麥布，兩者相差達25-37%。同時，與安慰劑相比，evolocumab可明顯降低脂蛋白a水平達11-29%，但對甘油三酯則無明顯作用。
在RUTHERFORD研究中，研究者對167名接受降脂治療（他汀+依擇麥布或他汀）但LDL-C未達標的雜合子家族性高膽固醇血症患者進行了evolocumab的效果評估。在第12周， 350 mg或420 mg的 evolocumab（每4周給藥）分別使70%和89%患者的LDL-C<100 mg/dl；44%和65%患者的LDL-C<70 mg/dl。
GAUSS研究評估了evolocumab的有效性和耐受性，研究者對160名他汀不耐受患者進行了研究，患者接受的藥物分別為evolocumab 280 mg、350 mg或420 mg（每4周給藥）；evolocumab 420 mg聯合依擇麥布10 mg；單獨依擇麥布10mg。患者最常見的不良反應為肌痛，他們分別是7名（7.4%）接受單純evolocumab、6名（20%）接受evolocumab聯合依擇麥布與1名（3.1%）接受依擇麥布和安慰劑治療的患者。
Evolocumab降LDL-C效果與其它3項試驗相似，降幅為41-51%。LDL-C降幅最大的為接受evolocumab 420 mg聯合依擇麥布10 mg治療組。在對evolocumab的4項研究中，該藥在單獨治療或聯合治療中可安全有效地降低LDL‑C、apoB和脂蛋白a。此外，一項小型的Ib期研究（n=33）發現，evolocumab還可降低小LDL粒子數，增加平均LDL的粒子體積。
多項II期試驗均對Bococizumab進行了評估。部分研究已完成，但全部結果仍未發表。在其中的一項研究中，135名已接受大劑量他汀治療但LDL-C平均基線水平為123 mg/dl的患者隨機分配至4種靜脈給藥劑量的bococizumab組或安慰劑組。
LDL-C的最大降幅為3 mg/kg組和6 mg/kg組，分別為46%與56%；在所有接受3次給藥的這兩組患者中，患者的基線LDL-C均增高，其降幅達75%。小部分（5%）患者產生了抗藥性抗體，但藥物有效性並未受到明顯影響。其它一些實驗也發現，bococizumab在第12周可明顯降低LDL-C達53mg/dl。
所有的II期試驗均發現，PCSK9抗體在單一治療或聯合他汀治療時均可明顯降低LDL-C。其降LDL-C的有效性存在劑量依賴反應，並且不受患者服用他汀或其它降脂治療的影響。
LDL-C實現最大降幅在給藥間隔期，4周給藥的LDL-C降幅似乎優於2周給藥。但這些試驗仍缺乏對心血管結局影響的數據。除大幅降低LDL-C的作用外，PCSK9抑制劑同樣可大幅降低apoB水平。大部分試驗發現相關藥物還可明顯降低脂蛋白a。儘管試驗設計並未涉及到評估PCSK9對脂蛋白a的作用，而PCSK9抗體降低脂蛋白a的確切機制仍然不明確。
考慮到alirocumab和evolcumab對脂蛋白a的相似降幅（18-33%），這或許與PCSK9抑制劑的類屬作用有關。脂蛋白a的降低能否轉化為臨床結局的減少，這還需要未來試驗的進一步研究。PCSK9抑制劑對甘油三酯和HDL-C的作用很小且在不同研究中均不同。
儘管PCSK9抑制劑可使家族性高膽固醇血症或非家族性非膽固醇血症患者的LDL-C水平達標，但這些藥物對心血管結局的影響仍需進一步的研究。II期試驗中未發現明顯不良反應，在他汀不耐受患者中可良好耐受。
4.3 III期試驗
Alirocumab、evolocumab和 bococizumab的III期試驗正在進行，其中6項試驗的結果已經在2014年美國心臟病學會年度科學會議上展示。ODYSSEY MONO試驗顯示，24周的alirocumab治療可使LDL-C下降47%，降幅明顯大於依擇麥布。另5項試驗則擬進一步評估不同人群對evolocumab的長期耐受性和不良反應。
IMENDEL‑2試驗顯示，12周的evolocumab治療可使未服用他汀患者的LDL-C分別下降56%（140mg，每2周一次）和57%（420mg，每4周一次）。2周給藥與4周給藥的降LDL-C效應相同。GAUSS-2試驗的結果與之相似，相同劑量的evolocumab對他汀不耐受患者可產生同等持續效果。MENDEL‑2102和GAUSS‑2103試驗則發現，單一evolocumab治療優於依擇麥布。
DESCARTES‑2是迄今為止隨訪時間最長（52周）的一項研究，它納入了901名接受最大劑量他汀治療後LDL‑C >75 mg/dl的非冠心病或冠心病患者。參與者隨機接受每4周一次的evolocumab 420 mg或安慰劑治療，除此之外，參與者同時還分別接受單獨飲食調整、阿託伐他汀10mg+飲食調整、阿託伐他汀80mg或阿託伐他汀80mg+依擇麥布10mg的基礎治療。
從基線期到第52周，evolocumab使低心血管風險和冠心病患者的LDL-C降低了57%，超過安慰劑。這與II期試驗中在第12周所觀察到的降幅相似。
LAPLACE-2試驗則評估了中-高強度和高強度他汀治療之外evolocumab的有效性和耐受性。120mg 的evolocumab（2周給藥）或420mg的Evolocumab（4周給藥）被證明安全有效的。Evolocumab同時還可明顯降低脂蛋白a和apoB，升高HDL-C的水平。
RUTHERFORD‑2試驗證實，evolocumab聯合治療降低雜合子家族性高膽固醇血症患者的LDL-C安全有效，12周治療可使這部分患者的LDL-C降低56-63%，所有的患者均服用他汀，60%的患者服用依擇麥布。
他汀類藥物仍是降低LDL-C的中流砥柱。但有很大一部分患者不能耐受大劑量的他汀，部分患者甚至不能耐受任何劑量的他汀，部分遺傳性脂質異常或冠心病患者在接受最大耐受劑量的他汀治療後LDL‑C、apoB和脂蛋白a仍未能達標。PCSK9抗體的II期試驗已經在這部分亞組患者中顯示穿前景廣闊的降脂作用和短期耐受性，而這些患者有也可能從LDL-C的額外下降中獲益。
由於缺乏隨機臨床試驗的證據，新版ACC/AHA治療膽固醇指南未明確規定LDL-C的目標值，且未推薦除他汀藥物之外的降LDL-C治療。III期試驗顯示evolocumab或許是這部分患者的有效選擇。PCSK9的這些試驗與正在進行的III期試驗，將明確回答接受他汀治療後，LDL-C仍然升高的高危患者接受額外降LDL-C是否有益這一問題。
5.PCSK9抑制劑的副作用
5.1 臨床試驗數據
在alirocumab或evolocumab的II期試驗中，未發現藥物與安慰劑的不良反應發生率有明顯區別。接受藥物治療的患者未發現與積極治療相關的嚴重或致命不良反應。積極治療組最常見的副作用為注射部位的相關反應，如疼痛或局部皮疹（2-9%）、上呼吸道感染（6-10%）、鼻咽炎（4-15%）及輕度的胃腸道併發症如腹瀉（4%）或噁心（4-6%）。
所有試驗治療結束後均未檢測到現抗evolocumab的抗體。Alirocumab出現一例過敏反應，後予抗組胺藥物後緩解，此外，Alirocumab還出現一例白細胞碎裂性血管炎，evolocumab則未發現血管炎。積極治療組患者副作用的發生率與安慰劑無明顯區別。但由於II期試驗的參與者較少且持續時間不長，還需大型的III期試驗進一步評估PCSK9 抑制劑和單克隆抗體的安全性，特別是他汀或其它降脂藥中出現的肝臟或肌肉不良反應。
關於alirocumab和evolocumab III期試驗安全性和耐受性的信息已在ACC2014科學會議上公布。有關Alirocumab的ODYSSEY MONO試驗顯示，注射部位反應少見（＜4%），各組間肌肉相關症狀的發生率相似（alirocumab 3.8% VS 3.9%依擇麥布）。
在DESCARTES‑2試驗中，evolocumab不良反應的發生率與安慰劑無明顯區別，最常見的不良反應為鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛。Evolocumab組和安慰劑組肌酸激酶升高（超過正常低限5倍）的發生率分別為1.2%和0.3%，兩組肌痛的發生率分別為4.0%和3.0%。
肌肉相關不良反應的低發生率使得這類藥物有望替代治療他汀不耐受的患者。GAUSS-2試驗的結果發現，所有的患者在納入前均有肌肉相關的疼痛，從而進一步支持上述可能性。在這項試驗中，evolocumab與依擇麥布出現肌肉相關不良反應分別為12%和23%，但該試驗缺乏盲法他汀的對照，這在將來的研究還需進一步研究。
5.2 極低水平LDL-C所引起的關注
PCSK9單克隆抗體所達到的降LDL-C幅度意味著對極低水平LDL-C安全性的關注。II期試驗的數據顯示，PCSK9抗體可使LDL-C的水平降低至18mg/dl，這一水平遠低於他汀試驗中所觀察到的降幅，如JUPITER試驗，接受瑞舒伐他汀患者的平均LDL-C水平為44mg/dl。
與極低水平LDL-C有關的潛在風險包括出血性卒中、神經認知功能受損、溶血性貧血、激素或維生素缺乏。另一項引起人們的關注則與Friedewald方程在計算極低水平LDL-C的準確性有關。Friedewald方程通常用於計算LDL-C膽固醇的水平，但許多報告顯示，這一方程在LDL-C水平較低時通常會造成低估。這一問題不得不仔細考慮，對LDL-C水平較低的患者或許需要直接檢測LDL-C濃度作為確認測量。
他汀藥物試驗的Meta分析顯示，他汀治療與顱內出血無明顯相關，但某些研究則發現膽固醇水平與顱內出血呈正相關關係，強化他汀治療可增加卒中患者的顱內出血。未發現PCSK9對腦細胞有直接作用，未觀察到PCSK9可直接通過血液屏障。由於體積較大，單克隆抗體不能直接通過血腦屏障。因此PCSK9不太可能在大腦達到藥理學或臨床有效濃度。
膽固醇是神經細胞的重要組成成分，此外，細胞培養系統的數據顯示PCSK9參與皮質神經元再生，因此，由於PCSK9和膽固醇的低水平，PCSK9理論上抑制中樞神經系統或許會引起神經病學上的關注。多項對他汀治療患者的獨立研究報告提出神經病學不適，但這並未得到臨床試驗的驗證。除此之外，他汀藥物的Cochrane綜述顯示，LDL-C水平平均下降22%與認知功能的改善或惡化無關。
長期給予PCSK9抑制劑或許會出現與低膽固醇水平相關的另一個潛在併發症—激素缺乏。研究顯示，腎上腺細胞在極低水平膽固醇下分泌激素減少。在III-IV期試驗中，將進一步評估PCSK9抑制劑降低膽固醇是否會影響腎上腺功能。
5.3 全身作用
考慮到PCSK9不僅在肝臟表達，同時也在腸、胰腺和神經系統表達，與PCSK9和LDL代謝有關的不良反應正逐漸引起人們的關注。對Pcsk9-/-小鼠的研究顯示，PCSK9或許會增加內臟脂肪、降低糖耐量、易感肝病病毒和改變其它基因表達，但這些作用均未在人類中的得到證實。
6.結語
總之，從發現罕見PCSK9基因突變改變LDL代謝至今不到10年，到正在進行的III期試驗，PCSK9抑制劑已成為一種現有降LDL-C藥物之外前景廣闊的治療藥物。PCSK9抑制劑聯合他汀治療或單獨使用可使LDL-C降低40-72%。這種強效的降LDL-C效果或許可用於他汀不耐受患者或服用最大劑量他汀後LDL-C仍處於較高水平的未達標患者。
迄今為止，人類中還未發現主要不良反應，正在進行的III期試驗將進一步提供PCSK9抑制劑和單克隆抗體減少心血管疾病風險長期安全性和有效性的必要信息。