作者：劉sir
近年來，由侵襲性真菌感染而導致的發病率逐年上升，但是抗侵襲性真菌感染的新藥研發卻十分緩慢，臨床上安全有效的品種也不多，主要是唑類、多烯類以及棘白菌素類三種。現有的藥物種類明顯不足，並且受到真菌耐藥性和毒副作用等因素的制約，因此，新型抗真菌藥物的研發需求越來越迫切。
唑類藥物主要是通過幹擾細胞中麥角甾醇的合成從而破壞真菌細胞膜通透性，代表藥物有氟康唑等；多烯類抗真菌藥物屬於大環內酯類抗生素，主要靶向真菌細胞膜中的固醇損傷細胞膜通透性從而抑制其生長，代表藥物有兩性黴素B；棘白菌素類藥物選擇性抑制真菌細胞壁上的β-(1,3)-D葡聚糖合成從而發揮抗真菌作用，臨床上為侵襲性念珠菌感染患者的首選，代表藥物有卡泊芬淨、米卡芬淨、阿尼芬淨三種。但是這些藥物並不能滿足臨床上的需求，因侵襲性真菌感染而導致的死亡率仍居高不下。現將部分新型抗真菌藥物及其臨床研究進行簡單介紹。
圖1. 抗真菌藥物發展簡要時間軸
1、新型葡聚糖合成酶抑制劑
棘白菌素雖然在一定程度上起到了抗真菌的作用，但是這類藥物具有半衰期短和易產生耐藥性等缺點，限制了其臨床使用，當前正在開發的新型的葡聚糖合成酶抑制劑主要有Cidara Therapeutics 公司的棘白菌素類 CD101和Scynexis 公司的非棘白菌素類 SCY-078。通過對環狀棘白菌素核心處的膽鹼部分進行結構修飾後得到的CD101，提高了其在血漿、水溶液以及緩衝溶液中的溶解度和穩定性，極大地解決了傳統棘白菌素類藥物半衰期短的問題。CD101與其他棘白菌素類藥物的體外抗真菌活性相似，能夠有效抑制念珠菌。I期臨床試驗中單次和多次遞增劑量給藥研究的數據分析表明，CD101在健康受試者體內半衰期約為133 h。每周一次給藥頻率的給藥方案數據顯示，每周給藥後雷沙孔菌素有微量蓄積(30%-55%)，兩項研究均未發現不良事件。
SCY-078具有不同於棘白菌素的三萜烯結構，是天然產物enfumafungin的半合成衍生物。臨床研究表明，SCY-078對白念珠菌和光滑念珠菌的菌株具有較強的抑制活性，目前該藥已經完成兩項II期臨床試驗研究，第一項研究結果表明治療期間口服SCY-078的急性中重度外陰陰道念珠菌感染患者組的臨床治癒率高於口服氟康唑組；第二項研究結果顯示SCY-078的安全且耐受良好的口服日劑量為750 mg，該劑量的治療效果與標準治療相似。兩項研究治療期間均沒有發生不良事件。
圖2.CD101（左）和SCY-078（右）結構式
2、幾丁質合成酶抑制劑
尼可黴素Z是一類天然的核苷肽類抗真菌抗生素，能夠競爭性抑制幾丁質合成酶。尼可黴素Z體內外均有較強抗粗球孢子菌和皮炎芽生菌活性，對白念珠菌的分離株有一定活性，但對新生隱球菌、麴黴屬和鐮刀菌屬無效，在體內，這種藥物已被證明在全身性球孢子菌病和芽生菌病的小鼠模型中的藥效優於唑類。然而，尼可黴素Z靜脈內和口服給藥後的半衰期很短(分別為15 min和1 h)，這將是限制尼可黴素Z臨床應用的主要因素。I期臨床試驗研究結果表明，當作為單一口服劑量給予健康受試者時，尼可黴素Z具有良好的耐受性，且劑量高達2000 mg 時未發現劑量相關的不良事件。目前尼可黴素Z進入治療球孢子菌病的II期臨床試驗，但由於志願者和資金不足，這項研究提前終止。
圖3. 尼可黴素Z的結構式
3、GPI錨定蛋白抑制劑
APX001具有廣譜體外抑菌活性，包括耐氟康唑分離株體內活性方面，口服APX001能夠顯著減少口咽念珠菌病小鼠口腔中念珠菌的數量，提高播散性鐮刀菌病、播散性念珠菌病以及肺麴黴病小鼠的生存率，上述作用呈劑量依賴性。目前，旨在確定靜脈和口服APX001在接受化療治療急性髓性白血病伴中性粒細胞減少症的患者中的安全性和藥代動力學的Ia期臨床研究已完成。
圖4.APX001結構式
4、CYP51抑制劑
Viamet Pharmaceuticals公司開發的CYP51金屬酶抑制劑主要有VT-1129和VT-1161兩種，均含有四氮唑結構，不與人體的CYP51金屬酶結合，具有較好的靶向選擇性。
VT-1129對隱球菌的CYP51具有選擇性抑制作用及強親和力(IC50 = 0.14-0.2μmol/L; Kd = 14-25 nmol/L)，對人體中CYP51的抑制作用和親和力較弱(IC50≈600 μmol/L; Kd = 4.53 μmol/L)，VT-1129在隱球菌性腦膜炎小鼠模型中顯示出改善的功效，在鞘內感染的免疫活性小鼠腦中檢測不到隱球菌菌落，並且與氟康唑組相比增加了30 d的存活率，在系統性念珠菌病小鼠模型中也顯示出強效。VT-1129 被FDA認定為一種合格的抗感染疾病的產品，用於治療隱孢子蟲性腦膜炎，目前正在美國的健康志願者中進行I期臨床試驗。
VT-1161相較於其他氮唑類抗菌藥物有更好的選擇性，對百念株菌CYP51的親和力約為人體同源酶體的2000倍。VT-1161的口服生物利用度達73%、半衰期超過48 h。IIa期臨床研究結果顯示，VT-1161的臨床治癒率與氟康唑相似，但療效更為顯著(93% vs. 73%)，安全性更高，隨訪期間復發率更低，且在該試驗中被確定為安全且耐受良好。
圖5.VT-1129（左）和VT-1162（右）結構式
5、二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
F901318可選擇性抑制真菌的二氫乳清酸脫氫酶，其活性約為人體二氫乳清酸脫氫酶抑制的2200倍。體內研究表明，在侵襲性麴黴病的小鼠模型中，F901318 治療組和泊沙康唑治療組相比，表現出顯著改善的存活率。一項評估輸注持續時間對健康志願者中F901318的耐受性和重複劑量藥代動力學的臨床研究結果顯示，F901318輸注持續時間可以安全地減少到1 h而不顯著增加峰濃度並且仍然達到臨床功效的目標閾濃度，治療期間發生的治療突發不良事件均為輕度或中度強度。
圖6. F901318結構式
近年來雖然全球抗侵襲性真菌感染藥物已經取得了一定的進展，但是自卡泊芬淨上市後，尚未有新的作用靶點藥物上市，臨床上可供選擇的藥物種類少，已有不能滿足臨床需求的趨勢出現，所以急需基於宿主-真菌二者相互作用過程新型抗真菌藥物能儘快的登上抗感染的舞臺，為臨床治療侵襲性真菌感染提供更多的藥物方案。
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