侵襲性真菌病原體出現了耐藥性,你注意到嗎?|MDPI JoF

2021-01-15 騰訊網

真菌對人類健康有著深遠的影響。根據全球數據估計，真菌導致了17億人的良性淺層感染，並且侵襲性真菌感染 (Invasive Fungal Infections, IFIs) 每年會造成150萬患者死亡。其中主要的致病菌屬於念珠菌屬、隱球菌屬和麴黴菌屬。在發達國家，由於高危人群如免疫缺陷、血液惡性疾病、器官移植、慢性阻塞性肺疾病或持續接受糖皮質激素治療的患者不斷增加，致命的侵襲性真菌疾病的發病率也在上升。

圖片來源：Pixabay

雖然目前用於真菌治療的藥物數量不多，但是它對降低由IFIs造成的疾病死亡率和發病率具有重要作用。然而由於治療IFIs系統性的藥物數量有限，所以近期出現的抗藥性致病真菌對人類健康構成了嚴重的威脅。雖然對大多數真菌病原菌的研究已取得了一定進展，但是針對臨床上幾種重要的多重耐藥性 (Multidrug-Resistant, MDR) 真菌病原菌，人們對它們在耐藥性中屬性的研究才剛開始。而且不同種類真菌的耐藥性機制有明顯的差異，可能是一或者多個機制導致了耐藥性，這將問題進一步複雜化。

近期，來自美國Hackensack Meridian Health Center for Discovery and Innovation的David S. Perlin教授及其研究團隊對侵襲性真菌病原體的耐藥性展開了討論。作者選取了幾種非白色念珠菌和臨床上重要的麴黴菌，結合它們在系統進化樹上的位置，試圖總結出抗真菌藥物耐藥性的難點。同時，作者強調了抗真菌藥物耐受性和耐藥性的不同分子機制，並從物種層面上全面地討論了抗真菌藥物耐藥性的分子機制，最後將他們的研究發表在期刊Journal of Fungi上。

抗真菌藥物的類型

根據抗真菌藥物不同的作用方式，主要可以分為三大種類，即唑類 (氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、泊沙康唑等)、多烯類 (兩性黴素B (AMB))、棘白菌素類 (卡泊芬淨、米卡芬淨、阿尼芬淨)。藥物的作用模式和真菌細胞的命運取決於細胞上的靶位點、真菌的種類和使用的抗真菌藥物。需要強調的是抗真菌藥物耐受性和耐藥性是不同的，前者快速完成細胞變化使其對抗真菌藥物有短暫的 (表型) 耐受性。而後者涉及到遺傳基因的變化，包括點突變、染色體總體變化，從而導致永久抗真菌藥物耐藥性。

抗真菌耐受性的分子機制

抗真菌藥物耐受性涉及到細胞對應激源的急性反應，例如威脅真菌細胞完整性的抗真菌藥物。真菌細胞會不斷地受到外界應激源的挑戰，因此，細胞壁和細胞膜是維持細胞穩態的兩個最重要物理屏障。真菌細胞的生存能力和命運在很大程度上取決於對應激源的感知能力、整合細胞內反應的能力以及隨後協調適當反應的能力。值得注意的是，參與抗真菌耐受性的主成分也在毒力和生物膜形成中發揮作用。這些代償機制協調著對應激源快速且適當的反應，允許細胞「爭取時間」來獲得關鍵基因突變和/或進行染色體總體變化，從而導致永久抗藥性。

抗真菌藥物耐受性機制。這些機制包括眾多信號轉導途徑的快速協調，這些途逕取決於所使用的抗真菌藥物。

抗真菌藥物耐藥性概述

抗真菌藥物耐藥性可以是後天獲得的，也可以是先天的。前者涉及在抗真菌治療過程中進化的永久耐藥性，而後者被定義為一種真菌本質上表現出對某種藥物有較高的最低抑菌濃度值。在本文中，作者重點討論了兩種獲得性抗真菌耐藥機制，一種由點突變引起的抗真菌藥物耐藥性；另一種是由染色體總體變化導致的抗真菌藥物耐藥性。總的來說，各種與宿主、病原體以及抗真菌藥物相關的因素共同促進了抗真菌藥物耐藥性的出現。

未來的展望

作者詳細地分析了幾種非白色念珠菌和麴黴菌的流行病學特徵和耐藥機制，最後提出了對抗真菌藥物耐藥性的展望。應該在全世界範圍內，將流行病學研究和抗真菌藥物耐藥性問題的持續監測結合起來，共同優化在環境和臨床方面的抗真菌管理協議。此外，拓寬我們對真菌耐藥機制的認識，不僅需要設計更高效的分子技術來快速診斷抗真菌藥物耐藥性，由於真菌與人類有著很高的遺傳相似性，我們需要研發出更有效的新型特異性抗真菌藥物。因此，在這一背景下，綜合的、具有物種特異性的多組學研究和高解析度的結構分析方法發揮著不可或缺的作用。作者也希望通過廣泛的國際合作，創造出更多先進技術，這是應對抗真菌藥物耐藥性的緊迫挑戰所必需的。

期刊介紹

Journal of Fungi (ISSN 2309-608X) 是MDPI出版的國際型開放獲取期刊，創刊於2015年。期刊旨在為病原真菌、真菌生物學以及與真菌學相關的各方面研究提供前沿的學術交流平臺，我們歡迎包括綜述、研究型論文和通訊文章在內的各種類型投稿。目前期刊已被Science Citation Index Expanded (Web of Science)，PubMed，Scopus等資料庫收錄。2020年6月，JoF收穫第一個影響因子 (IF 4.621)，JCR學科排名5/29，位於Mycology學科類別一區。JoF採用嚴格且科學的同行評審流程，一審周期約為14.1天，文章從接收到發表僅需2.6天

相關焦點

  • 未確定侵襲性真菌病的診斷和治療:血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌...
    侵襲性真菌病（IFD）多發於免疫功能低下人群，是血液病/癌症患者接受化療或造血幹細胞移植後較常見的機會性感染之一，伴隨較高病死率。隨著標準劑量化療和造血幹細胞移植開展，IFD發生率呈現增高趨勢。而真菌預防及治療進展也使IFD流行病學特點發生變遷。
  • 新型抗侵襲性真菌感染藥物研究進展
    作者：劉sir近年來，由侵襲性真菌感染而導致的發病率逐年上升，但是抗侵襲性真菌感染的新藥研發卻十分緩慢，臨床上安全有效的品種也不多，主要是唑類、多烯類以及棘白菌素類三種。現有的藥物種類明顯不足，並且受到真菌耐藥性和毒副作用等因素的制約，因此，新型抗真菌藥物的研發需求越來越迫切。
  • 抗真菌藥物有何新突破？看看這4家生物公司
    「當你因為其他原因住院時，你通常容易受到真菌感染。而且如果你因為其他原因住院，你通常需要服用其他一些藥物。」由於這種酶可以代謝許多藥物，因此在使用唑類抗真菌藥物時，會出現藥物與藥物之間的相互作用，並由此導致不良事件，如肝毒性。
  • 科研 | 頂級期刊高級編輯 Katie Kingwell:海洋微生物組孕育了新的抗真菌藥物
    在抗菌素耐藥性危機中，真菌病原體是一個日益嚴重的威脅，迫切需要新的抗真菌藥物類別。在《Science》雜誌最近的一項研究中，研究者將目光轉向了佛羅裡達群島的海洋微生物群，以尋找潛在的候選者。他們描述了從Micromonospora sp.中分離出的一種新的化合物-turbinmicin，該化合物在小鼠中對耐多藥真菌表現出強大的活性，並可能具有一種新的作用機制。
  • 接受化療和造血幹細胞移植患兒侵襲性真菌病的管理_騰訊新聞
    本文以近年來發布的指南為依據，總結接受化療或接受造血幹細胞移植（HSCT）患兒的侵襲性真菌感染（infectious mold infection, IMI）的預防、診斷和治療。 IMI的發生率 在德國法蘭克福大學進行的兩項納入超過10000例患者的研究表明，侵襲性真菌病（IFD）的患病率呈上升趨勢。1978~1982年期間，IFD的患病率為2.2%，2001~2005年增加到10.4%。
  • 超級真菌來襲,但並非超級可怕
    自2018年5月我國研究團隊公布中國首例耳念珠菌感染以來，中國大陸已出現18例耳念珠菌感染病例。最近，臺灣也出現了耳念珠菌感染病例。 「『超級真菌』現在在美國非常嚴重。」侵襲性真菌病機制研究與精準診斷北京市重點實驗室丹娜生物分中心主任周澤奇此時正在美國，他告訴科技日報記者，美國正全力以赴攻克難關。
  • ICU內真菌感染4大鑑別要點!
    侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指真菌侵入人體組織、血液，並在其中生長繁殖引起組織損害、器官功能障礙、炎症反應等。ICU患者中，發生IFI者病死率明顯升高。成人ICU中IFI病死率可高達40%～60%。
  • 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的預防及治療
    侵襲性真菌病（IFD）係指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，並導致炎症反應及組織損傷的感染性疾病。中國侵襲性真菌感染工作組經反覆討論，參照國外的一些標準和指南，對我國2013年版侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則進行了再次修訂，以下為修訂後的侵襲性真菌病的治療部分內容。
  • 中心粒的微小細胞結構變化使腫瘤更具侵襲性和耐藥性
    研究人員觀察到，在最具侵襲性的亞型癌症中，稱為中心粒的微小細胞結構的數量和大小增加。這項研究將於3月28日在Nature Communications上發表。有些腫瘤比其他腫瘤更具侵襲性和耐藥性。臨床醫生渴望找到新的診斷、預後和治療工具，使他們能夠以更加個性化的方式預測結果並治療患者。該研究可能有助於這一過程。
  • 久咳不愈,醫生「破案緝兇」隱匿的元兇是真菌
    為了找到致敏和致咳的原因，呼吸內科醫生做了更有針對性的驗血和支氣管鏡檢查，最終確定是真菌致敏引起的反覆咳嗽。經過抗真菌和霧化治療，小劉的咳嗽症狀很快緩解了。兩周後她來取了氣管鏡最終的培養報告，後續接受了正規的治療，咳嗽未再發作。醫生成功「破案緝兇」，讓小劉生活恢復如常。　　對於小劉的疾病，呼吸內科主任李鋒分析說，在陰雨連綿的春季，容易發生感冒等呼吸道疾病。
  • 神秘超級真菌在美爆發並席捲全球!一文了解耳念珠菌為何如此可怕?
    耳念珠菌是如此頑強，部分是因為它不受主要抗真菌藥物的影響，使其成為世界上最棘手的健康威脅之一的新例子：耐藥性感染的增加。幾十年來，公共衛生專家一直警告說，抗生素的過度使用正在降低藥物的效力。這些藥物通過治療一度致命的細菌感染，延長了患者的壽命。但最近，耐藥真菌也出現了爆炸式增長，這為一種正在破壞現代醫學支柱的現象增添了新的可怕的維度。
  • G試驗和GM試驗:肺真菌病早診斷的「有力武器」
    ）陽性率低和檢出時間比較滯後；肺部真菌感染影像學（胸部高分辨 CT）方面有相對價值的「月暈徵」出現率只佔侵襲性真菌病的33%～60%，且這一特徵性改變僅在感染的最初5 天內出現，大多數在l 周內消失。因此，血液中檢測到(1-3)-β-D葡聚糖是診斷深部真菌感染的有效依據，對除了隱球菌和接合菌之外的所有侵襲性深部真菌感染的早期診斷具有重大意義，即可用於念珠菌屬、鐮刀菌屬、麴黴屬、青黴/擬青黴、毛孢子菌等真菌所致侵襲性感染的診斷，能很好的指導臨床及早使用抗真菌藥物，尤其是對於念珠菌血症，G試驗是首選檢驗。
  • 首次發現表觀遺傳變化也可導致真菌產生抗藥性
    人們之前認為只有真菌DNA發生的突變才會導致對抗真菌藥物產生抗藥性。目前的診斷技術依賴於對真菌DNA進行測序來尋找這樣的突變。 這項新的研究發現，真菌可以在沒有基因變化的情況下出現抗藥性 在這項新的研究中，這些研究人員通過使用模擬抗真菌藥物活性的咖啡因處理一種稱為裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）的酵母菌，觀察到這種酵母菌出現抗藥性。他們發現由此產生的抗藥性酵母菌在影響它們的DNA組裝方式的特殊化學標籤上發生了改變。
  • 侵襲性真菌病致化療患者死亡率上升 分級預防和診療是關鍵
    在如此難題的基礎上，腫瘤分子靶向治療的廣泛應用增加了發生侵襲性真菌病的風險，而侵襲性真菌病讓腫瘤患者面臨著高致死率的風險。9月5日，2020年最新中國《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第六次修訂版）》發布，新版針對流行病學、診斷、治療等方面均做出了修訂，其中對靶向治療藥物引起的侵襲性真菌感染高危人群重新進行了定義，並且制定了侵襲性真菌感染的診斷和治療標準。
  • 基於胸部CT影像學表現的肺部感染病原體的評估與甄別
    尤其是重症感染和特殊病原體引起的感染，因不能明確或推測可能的病原體，無法早期、精準選擇抗感染藥物，治療失敗率較高。 胸部CT解析度高,可展示肺部解剖結構和病灶的細微變化。有研究顯示不少特定病原體引 起的肺部感染病灶，在胸部CT影像學的表現具有一定特徵性，包括病灶形態、部位、數量、大小、變化速度及對治療的反應，藉此可以推測可能的病原體。
  • 《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》第六版...
    此次修訂的第六版指南非常好的反映了國內外最新的臨床治療的進展，把一些新的治療的背景下侵襲性真菌感染高危人群進行了重新定義。隨著治療水平的提高，應用新的靶向治療藥治療好了一個疾病，但是帶來的某些副作用增加了這部分患者真菌感染的風險，所以此次修訂就把這部分病人納入到侵襲性真菌感染的診斷和治療標準的高危人群中。
  • 細菌耐藥性最新研究進展一覽
    Cell上的研究報告中，來自以色列特拉維夫大學的研究人員通過研究成功促進DNA運輸到耐藥性細菌病原體中，從而就能夠有效對病原菌的耐藥性進行操控。Qimron教授說道，對病原體DNA的操控包括使其對抗生素敏感、殺滅病原體、促進病原體失去毒力因子等；如今我們所開發的新技術就能夠明顯將DNA運輸技術擴展到對細菌病原體的研究中，這或許是一項裡程碑式的研究，因為研究者實現了對細菌DNA的操控，這在此前研究中或許都是無法完成的。
  • 直擊進博會丨輝瑞丹娜生物達成合作，提升抗真菌領域診、測、療能力
    抗體，隱球菌GXM抗原檢測等），並開展一系列醫學教育性活動，提高臨床微生物人員參與真菌病診治的實踐能力，助力完善第三方檢測機構真菌血清學項目送檢流程。目前已知的可導致人類罹患感染性疾病的真菌病原微生物有300多種，目前臨床常見主要包括念珠菌、麴黴菌、隱球菌、毛黴菌等數十種，真菌相關疾病表現較為複雜，發病率和死亡率也呈逐年上升的趨勢。侵襲性真菌病可以在很短的時間內讓患者陷入危險境地，可能幾小時就致命。
  • 2張表格,肺真菌病治療藥物注意事項與選用!│臨床「藥」點
    近年來，肺部真菌感染呈持續增多趨勢，尤其隨著社會老齡化、糖尿病、惡性腫瘤、血液系統疾病、廣譜抗生素不恰當地使用及免疫抑制劑的應用，均可導致機體免疫功能下降，是肺部真菌感染的重要原因。本文為您介紹常見肺真菌病治療藥物的選用與使用注意！文末附抗真菌藥物的選用。