作者：藍鯨曉虎
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免疫功能低下的患者發生細菌、病毒和真菌感染等感染性併發症的風險較高，為患者帶來嚴重痛苦，延長治療時間。感染是血液系統患兒死亡的重要原因，發生感染時常需中止化療。本文以近年來發布的指南為依據，總結接受化療或接受造血幹細胞移植（HSCT）患兒的侵襲性真菌感染（infectious mold infection, IMI）的預防、診斷和治療。
IMI的發生率
在德國法蘭克福大學進行的兩項納入超過10000例患者的研究表明，侵襲性真菌病（IFD）的患病率呈上升趨勢。1978~1982年期間，IFD的患病率為2.2%，2001~2005年增加到10.4%。麴黴菌屬（Aspergillusspp）是主要病原體，患血液系統惡性腫瘤的患者患IFD的風險最高。
1978~2005年間每年侵襲性真菌感染的發生率（縱坐標：侵襲性真菌感染例數/屍檢數量×100%，橫坐標：年份）
基於系統綜述，可根據IFD風險對兒童癌症患者和HSCT接受者進行分層：
IFD高風險患者（> 10%）為AML患者、復發性急性白血病患者和同種異體移植受者；
非霍奇金淋巴瘤患者或自體HSCT受者發生IFD的風險
在實體瘤、腦腫瘤和霍奇金淋巴瘤患者中，IFD的發生率很低。
IMI的危險因素
惡性腫瘤：急性髓系白血病（AML）、復發性白血病、取決於治療方案和其他風險因素的急性淋巴細胞白血病（ALL）亞組
異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）
年齡較大*
長期和重度中性粒細胞減少症（> 10天且≤500個中性粒細胞/ l）
高劑量類固醇暴露*
急性和慢性移植物抗宿主病（尤其是接受免疫抑制化合物時）
*無明確的界限
IMI的診斷
IMI的體徵和症狀通常是非特異性的，尤其是在感染的早期階段。使用廣譜抗生素後仍存在發熱可能是長期和重度中性粒細胞減少症患者侵襲性黴菌感染的唯一症狀[持續>10天；中性粒細胞絕對計數（ANC）≤500/μl]。
由於早期開始抗真菌治療可能改善結局，因此需儘早證實或排除IFD。
診斷程序包括細菌培養、鏡檢和組織學檢查，兒童和成人之間無差異。在過去幾年中，已經開發了其他類型的檢測方法，如抗原檢測或核酸檢測，在早期診斷IMI前景良好，但多數現有證據限於成年人群。
上述檢測工具可用於篩查IFD高風險的無症狀患者，或作為有症狀患者的診斷試驗[如接受了充分廣譜抗生素治療後仍持續發熱伴中性粒細胞減少、計算機斷層掃描（CT）顯示肺部浸潤的患兒]。
在兒科患者中用於早期檢測侵襲性黴菌感染的生物標誌物
影像學檢查對於診斷IFD也十分重要。成人研究表明，CT顯示肺結節尤其是伴有暈輪徵、空氣新月徵或空洞形成的結節是真菌性肺炎的典型CT結果。雖然這些表現典型，但非肺部真菌感染的特異性表現。一項回顧性分析證明，在不到10%的肺麴黴病兒童中可發現暈輪徵和新月徵。
值得注意的是，英國的一項納入近180000例白血病患者回顧性隊列研究指出，在兒童中行CT吸收約50 mGy的累積劑量可能使白血病風險增加三倍，約60 mGy的劑量可能使腦癌風險增加三倍。
對於沒有定位體徵或症狀的患者，有一定證據支持不常規行鼻竇CT，因為長期發熱性中性粒細胞減少兒童的鼻竇成像異常可能無助於區分患有和未患有鼻竇IFD的兒童。然而，在出現眼周腫脹、發紅或壓痛等症狀時，必須進行鼻竇成像以排除IFD，尤其是毛黴菌病。
所有肺麴黴病患兒均應考慮進中樞神經系統（CNS）MRI檢查，因為相當大比例的肺麴黴病患者發生CNS感染，後者影響抗真菌藥的選擇和劑量。
對於存在肺部浸潤患兒，必須考慮侵入性診斷，包括BAL或活檢。BAL和肺活檢的所有標本均應進行抗原檢測和PCR以儘可能確定病原體，有助於針對性治療。
提示侵襲性黴菌感染體徵和症狀的患兒的診斷流程
抗真菌治療
藥物預防適用於IFD的自然發生率≥10%的高風險患者。因此，建議AML、復發性白血病、骨髓衰竭症候群及長期粒缺的患兒預防性使用真菌藥物。還建議對某些ALL患者（如有其他風險因素的患者，如長期使用類固醇）以及對allo-HSCT前後的兒童進行預防。
經驗性抗真菌治療是許多機構的常規治療手段，適用於使用抗生素但仍反覆發熱的持續、重度中性粒細胞減少症（> 10天，ANC≤500/ l）的患者。
對於影像學檢查示肺部浸潤和/或GM試驗陽性的患兒，可搶先啟動抗真菌治療。
目前兒科指南推薦廣譜唑類藥物伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，以及脂質體兩性黴素B和棘白菌素類卡泊芬淨、米卡芬淨作為真菌感染的預防和治療選擇。
兒科抗真菌藥物匯總
參考文獻
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