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近年來，我國兒童炎症性腸病發病率呈明顯上升趨勢，而且炎症性腸病比較複雜，其診斷和治療均存在相應困難，不易治癒，且易反覆發作。北京京都兒童醫院血液腫瘤科第八病區主任劉周陽醫生為大家講解「幹細胞移植治療早髮型炎症性腸病」。如果有疑問或者觀看講座視頻可以文末留言或者私信。請添加「jingduxiaozhushou」微信加入徐樨巍教授炎症性腸病工作

血液腫瘤中心八病區主任劉周陽醫生系統講解「幹細胞移植治療早髮型炎症性腸病？」文解：

大家好，炎症性腸病系列講座第5期現在開始了，我是血液科醫生劉周陽。今天我給大家帶來的題目是「造血幹細胞移植治療炎症性腸病」。

什麼是炎症性腸病？

什麼是炎症性腸病呢？炎症性腸病是指原因不明的一組非特異性慢性胃腸道炎症性疾病，它包括了潰瘍性結腸炎、克羅恩病以及未定型的炎症性腸病。

大約有15%~20%的炎症性腸病的患者為兒童，兒童的炎症性腸病並不是成人炎症性腸病的一個早期階段，它和成人炎症性腸病有著諸多方面的一個差異。

炎症性腸病的發病率在逐年的提高，發達國家的炎症性腸病比發展中國家發病率更高，而在亞洲我國炎症性腸病的發病率要高於其它亞洲國家。

炎症性腸病的病因

炎症性腸病的發生它是一個綜合因素作用的結果，它包括了遺傳易感因素、飲食生活習慣以及環境因素，還有精神因素以及免疫因素，在這三方面作用的共同作用下，導致炎症性腸病的一個發生。

炎症性腸病的分類

根據巴黎表型分類法，把炎症性腸病分為早髮型炎症性腸病、遲髮型炎症性腸病以及成人型炎症性腸病。早髮型炎症性腸病指的是診斷時年齡＜5歲，而其中一種特殊類型叫極早發炎症性腸病，指的是炎症性腸病發病時年齡＜2歲的特殊人群；遲發性炎症性腸病和成人型炎症性腸病臨床特徵有比較相似的地方，但是早髮型炎症性腸病會隨著發展，然後有個動態變化的一個過程，其疾病特徵和腸道侵犯的部位會隨著時間的變化而變化，早髮型炎症性腸病和遲髮型炎症性腸病以及成人型炎症性腸病有著很大的一個差異。

從這張圖表上可以看到，早髮型炎症性腸病特別是極早髮型炎症性腸病，主要累及的部位是結腸，而成人炎症性腸病比較累積部位多是回盲部，而更多的炎症性腸病的患兒大約有40%~50%的患者會有家族史的情況。另外，兒童炎症型腸病更多的表現為一種廣泛性的炎症病變，大約有71%的患者在後期需要手術治療才能夠得到治癒。

這張圖片展示了腸道的鏡下改變，左邊第一張圖是正常結腸的鏡下改變，可以看到皺褶存在黏膜光滑；而中間的潰瘍性結腸炎，可以看到大大小小深淺不一，多個潰瘍表面，然後可以看到典型的潰瘍出現；而克羅恩病主要表現為一個增生性腸炎，在鏡下可以看到大大小小多個增生樣結節。

兒童早髮型炎症性腸病的特點

兒童早髮型炎症性腸病，有它獨特的特點，比較多見於男性患兒；潰瘍性結腸炎是最常見的類型；未定型的結腸炎比例相對更高；診斷的過程相對更加的困難，研究發現早髮型炎症性腸病在後續隨訪的40個月內，有40%的患兒診斷會出現更改，而原先診斷為未定型的結腸炎的患兒，大部分仍無法明確類型；極早發炎症性腸病未定型結腸炎的比例也相對更高，年齡越小，診斷的困難程度也越大。

早髮型炎症性腸病臨床表現

早髮型炎症性腸病的臨床表現非常的不特異，比如說腹痛、腹瀉、直腸出血、肛周病變、發熱，也可以表現為普通的這種炎症性腸病。潰瘍性結腸炎和克羅恩病的患者，這些症狀非常的不特異，相對於12~18歲的CD或者成人CD，早髮型炎症性腸病的患兒較少出現腸道的狹窄和穿孔，腸鏡下顯示更常見於侵犯性孤立性結節，因而便血也更容易出現，生長發育遲緩，可能是兒童炎症性腸病和成人炎症性腸病最大的一個差異。

兒童處在生長發育的關鍵時期，腸道的炎症損壞會導致營養的吸收不良，容易出現個子不長，體重下降等發育遲緩的表現，通常會影響到患兒日後的生長發育以及生理、心理、性格方面的一個改變，尤其是CD患兒的生長更加的一個滯後。

早髮型炎症性腸病經常侵犯我們的結腸，對於一些長期腹痛、腹瀉的患兒，當一般的消炎藥止瀉藥效果欠佳時，我們要高度警惕患者可能有炎症性腸病的這種可能。

早髮型克羅恩病侵犯部位

早髮型克羅恩病主要侵犯部位是孤立性結腸、回盲部以及上消化道，而且慢慢的擴展為回結腸；遲髮型和成人型克羅恩病最常侵犯的部位是回盲部。

早髮型潰瘍性結腸炎侵犯部位

早髮型潰瘍性結腸炎主要侵犯全結腸病變，呈現一個侵襲性的表現；而遲髮型和成人型潰瘍性結腸炎的侵犯部位，最常見於左半結腸，也有全結腸受累的病變，成人型潰瘍性結腸炎最常受累的部位主要是左半結腸，維持胃腸道的穩態是我們預防潰瘍性結腸炎的主要方式。

維持胃腸道穩態的機制

腸道上皮細胞是人體抵禦外界環境的第一道屏障；胃腸道上皮細胞由單層上皮細胞組成，與共生菌群相互作用，通過分泌抗菌肽和粘蛋白來維持腸道的菌群微環境；腸道上皮細胞通過抗原遞呈和細胞因子介導的信號傳導與基質細胞協調，以維持胃腸道一個穩態。

炎症性腸病疑似病例診斷

當患兒出現了腹痛、腹瀉、便血和體重減輕等症狀，持續4周以上，或6個月內類似的症狀反覆發作兩次以上，臨床應高度懷疑炎症性腸病。

炎症性腸病的患兒常合併有發熱、生長發育遲緩、營養不良、青春期發育延遲、繼發性的閉經、貧血等全身表現；也有關節炎、虹膜睫狀體炎、肝脾的腫大、皮膚的紅斑、壞疽等腸外一些臨床表現；肛周的疾病如皮膚的破損，然後肛裂、肛瘻、肛周膿腫，也在炎症性腸病患者上比較常見。

炎症性腸病發病具有高度的遺傳傾向

炎症性腸病的發病具有高度的遺傳傾向，一級親屬發病率明顯高於普通人，這個結論也被一些最近發現的易感基因證實；NOD2基因和早發克羅恩病發病率有明顯的相關性；6號染色體的MHC區域的P基因和潰瘍性結腸炎發病率相關；早髮型炎症性腸病的患兒有更明顯的家族史；全基因組計劃已經識別到早髮型炎症性腸病患兒身上163個基因位點，大部分均同時與UC與CD的一個發病風險相關；早髮型炎症型腸病患兒可以見到FOXP3、IL10RB和XIAP基因缺陷；未來早髮型炎症性腸病可能會有更多的突變基因被識別。

相比於成人和遲髮型炎症性腸病，早髮型炎症性腸病代表了這類疾病最初的病理過程，因未受到外界因素的幹擾，遺傳因素對於早髮型炎症性腸病影響更大，故基因檢測手段為早髮型腸病的診斷提供了新的依據。

炎症性腸病常用的治療藥物

兒童早髮型炎症性腸病的治療基本上採用了成人的治療方案。一線的治療主要是氨基水楊酸類的藥物；對於急性發作期以及中重度的IBD的患者，也可以選擇皮質類固醇激素；硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫協調抑制劑，也在炎症性腸病的治療中被廣泛應用；最新研究發現生物製劑，比如說英夫利西單抗對於炎症性腸病的治療有積極的作用；另外，調節菌群失調，適當的補充益生菌對於改善炎症性腸病的愈後也有積極的作用；其它藥物包括沙利度胺、維生素D等等，也在臨床有廣泛的應用。

生物製劑

最常被應用於臨床的細胞因子，包括抗腫瘤壞死因子-α、抗α4β7、抗白介素（IL）12/23抗體。單克隆抗體療法選擇是針對加劇胃腸道損傷的分子，並大大提高了IBD的治療的水平。接受治療的患者腸道和結腸黏膜完全癒合，越來越多的證據表明，實現黏膜癒合應該是IBD治療主要目標，它可以改善IBD患者的臨床症狀、疾病的復發、住院治療和手術治療等方面的疾病結局。

然而，儘管使用了生物製劑，IBD患者仍然會遇到多種藥物耐藥性阻礙黏膜的癒合，需要手術治療。因此，對於難治性的IBD患者，開發有效的治療方法對於促進黏膜癒合和避免潛在的侵襲性手術至關重要。

以幹細胞為基礎的療法

以幹細胞為基礎的療法就是其中之一，目前正處在研發和臨床實驗階段。幹細胞的來源主要包括以下三種，胚胎幹細胞又叫ES細胞，誘導多能幹細胞又稱為iPS細胞，其它類型的幹細胞包括造血幹細胞、體幹細胞等等。胚胎幹細胞有倫理的因素影響，臨床應用前景暗淡，誘導多能幹細胞又稱為iPS細胞，由於存在潛在的致癌性，臨床應用也受到了很大的限制，作為幹細胞的主要來源的體幹細胞以及造血幹細胞，具有很多的這種臨床應用的優勢。

體幹細胞在發育後廣泛存在於全身各器官和組織中。多向性和多分化潛能低於ES細胞以及iPS細胞；體幹細胞通過細胞分裂繁殖可以自我更新，自我複製；體幹細胞可以產生它們起源地方器官的每一種細胞類型；體細胞來源於成人組織，緩解了倫理上的矛盾；體幹細胞不需要任何基因重組，也同樣降低了治療的致癌風險。

體幹細胞可以是自體的，也可以是同種異體的，分別來自於病人以及捐獻者。到目前為止已經在IBD上使用的幹細胞，包括造血幹細胞、間充質幹細胞以及自體腸幹細胞等等。

1993年首次報導了一例患有非霍奇金淋巴瘤合併CD的41歲女性患者，接受了自體造血幹細胞移植後，隨訪6個月發現CD的臨床表現得到緩解。1996年有別的科研團隊用異體造血幹細胞移植治療白血病合併潰瘍性結腸炎的患者時發現，其對白血病產生治療作用的同時，明顯改善了潰瘍性結腸炎的一個症狀，從而開啟了造血幹細胞移植治療IBD的一個新方法。

有科研團隊利用造血幹細胞移植治療難治性克羅恩病例12例，治療結果顯示均取得了臨床症狀明顯緩解，臨床活動指數得到明顯的改善，患者的活動指數下降。同期有別的科研團隊對5例克羅恩病合併有瘻管的患者進行間充質幹細胞移植試驗。1例因為間充質幹細胞因受到細菌汙染而退出試驗，其餘4例共8處瘻管，接受了自體間充質幹細胞瘻管內局部注射治療，隨訪12~30個月，6處瘻管呈完全閉合，另外兩處部分閉合，流出物減少，並未見不良反應，顯示間充質幹細胞對克羅恩病及其併發症的治療有明顯的治療作用。

間充質幹細胞（MSCs）移植治療IBD機制

間充質幹細胞（MSCs）移植對於臨床來講是一個比較合適的選擇。間充質幹細胞（MSCs）是一種具有多向分化潛能的非造血體幹細胞，主要存在於骨髓以及臍帶血中，可塑性很強，在不誘導條件下可以分化為脂肪細胞、肝細胞、血管內皮細胞等多種細胞成分，間充質幹細胞（MSCs）提取安全方便、易於分離、純化和體外擴增，移植後併發症少，同樣也不涉及倫理道德的問題。

間充質幹細胞（MSCs）治療IBD的機制主要在於間充質幹細胞移植可以增強腸道上皮的修復能力，間充質幹細胞移植可以調節腸道免疫。

以下的數據表明，不同的實驗組進行了少數的間充質幹細胞移植治療IBD，案例數雖然比較少，但是100%達到了臨床治癒的一個效果，效果還是非常的明顯。

造血幹細胞（HSCs）移植治療IBD機制

造血幹細胞（HSCs）移植治療IBD的機制主要是幹細胞移植可以起到免疫調節作用，幹細胞移植可以清除胸腺中同種異體和自身反應性T淋巴細胞；清除外周性自體、異基因反應性T淋巴細胞；誘導調節性T淋巴細胞的一個免疫耐受；調節自身以及異體反應性B淋巴細胞的免疫耐受；同時大劑量免疫製劑有對原有免疫系統的一個清除作用。造血幹細胞移植同樣可以重建免疫，達到一個免疫重建的目的。

以下的數據表明，各個實驗組對於自體造血幹細胞移植治療UC以及CD的療效，可以看到90%的患者可以達到一個臨床緩解，甚至治癒的目的。

單基因原發免疫缺陷

導致的IBD患者的治療選擇

單基因遺傳的IBD患者可能通過自體幹細胞移植或者間充質幹細胞移植不能取得很好的效果，但是通過異基因造血幹細胞移植，同樣可以使單基因遺傳的IBD患者達到一個臨床緩解的目的。

以下數據表明，國外已經做過了大量的這種幹細胞移植，包括XP、IL-10RA缺陷等等，這些患者通過異基因的造血幹細胞移植，同樣可以達到臨床緩解的目的。對於IL-10RA缺陷，可能是我們臨床對於幹細胞移植選擇的比較多的案例。

這組數據表明 IBD的患者，尤其是及早發炎症性腸病合併IL-10RA缺陷的，可以有通過異基因造血幹細胞移植獲益。

UCBT的優點

臍帶血作為獨特的一個造血幹細胞來源，是治療IBD的一個比較合理的選擇，其血的優勢在於比較容易獲得，配型成功率高，移植後的併發症少，相對於低體重患兒CD34+的以及有核細胞的數量也更加的豐富。

極早發炎症性腸病(VEO-IBD )

極早發炎症性腸病指的是年齡小於兩歲的IBD的患者，這是IBD患者中一種特殊類型。其主要特點表現為發病極為罕見，發病年齡偏早，起病比較重，腹瀉難以控制，以及嚴重的生長發育遲緩，多伴有肛周的一個病變，多數患者可能存在隱性基因的突變，包括IL-10RA、α以及β的缺陷，臍血移植對於此類患者有獨特的一個效果。

國內對於臍帶血幹細胞移植治療極早發炎症性腸病，尤其是合併白結石受體基因突變的炎症性腸病的患者，取得了比較好的效果。

國內臍帶血移植治療

IL-10RA基因突變導致VEO-IBD患兒的研究

我國彭某等對9例接受臍帶血移植的極早發炎症性腸病患兒進行研究，年齡6個月到43個月，平均16.8個月，體重平均6.6公斤。所有患兒全基因組外測序顯示為IL-10RA缺陷，8例的患者接受了減低劑量預處理,1例接受了清髓方案的預處理。

結果表明：移植後2-8周患兒達到完全嵌合，6例患者達到完全緩解，未出現GVHD或感染，1例移植後6個月死於慢性GVHD，另外2例因移植失敗死於移植後膿毒症。該研究表明，對於單基因免疫缺陷的極早發炎症性腸病患兒，可以選擇臍血移植。

我院也在2017年的時候完成了一例極早發炎症性腸病患兒的造血幹細胞移植。患兒男性，年齡1歲9個月，入院時體重7公斤，主因是反覆的發熱腹瀉1年零8個月住院，患兒出生後27天即出現反覆的發熱，伴有腹瀉住院，經多次的抗生素治療以後可以得到改善。

2016年4月8號因「間斷腹瀉5個月，肛周包塊3個月，間斷便血1個月」就診於某三甲附屬兒童醫院消化科。腸鏡表現為結腸炎，病理活檢提示黏膜瀰漫性的慢性炎症改變，基因檢測存在IL-10RA的缺陷。

2017年5月因發熱再次就診於某三甲醫院風溼科，肛周可見兩處大小約1cm*1cm*1.5cm的贅生物，肛周截石位6點及12點可見較大肛裂，截石位3點方向至左側皮膚可見1.5*2.5cm潰瘍及凹陷。

2017年8月底，患兒因潰瘍反覆發熱就診於我院，然後收住入院時患兒伴有重度的營養不良，查體右眼瞼有下垂，重度營養不良，發育遲緩，貧血貌，胸骨無壓痛，入院的時候查白細胞偏高，伴有重度貧血，細胞因子提示IL-10、IL-6以及r-幹擾素明顯增高；生化提示低蛋白血症，表現嚴重的營養不良，便常規可以看到大量的白細胞以及膿細胞；便塗片可見60%的陽性球菌以及40%的陰性桿菌，可見大量的白細胞以及膿細胞，其它檢查結果基本正常。

這是患兒入院時候的照片，可以看見肛周有大量的這種潰瘍以及糜爛以及贅生物，基因檢測提示患兒存在IL-10缺陷，給患兒明確診斷為極早髮型炎症性腸病，伴有IL-10R基因突變，我們為患兒找到了一份8/10相合的臍帶血，經過了白舒非加環磷醯胺的預處理，以及環孢素和驍悉預防GVHD，患兒的造血幹細胞移植於2017年7月28號完成，移植的過程非常的順利。

正12天的時候，白細胞以及中性粒細胞已經成功植活，血小板在正25天的時候完全植入，在正20天以及後續的檢查中，患者的嵌合率均為100%供者型。移植的主要併發症有兩個，一個是植入症候群，發生在正7天到正13天之間，主要表現為一個發熱和轉氨酶升高。我們給予了甲強龍2mg/kg以及他克莫司和巴利昔單抗的治療，得到了明顯的緩解。移植後的31天到71天之間發生了巨細胞病毒的感染，我們給予了更昔洛韋聯合膦甲酸鈉以及高效價免疫球蛋白的治療，也得到了明顯的好轉。移植後可以從照片上可以看到，患兒肛周膿腫已經完全癒合，也沒有經過手術達到了徹底治癒的目的。

自體腸幹細胞移植治療IBD

自體腸幹細胞移植也可以用於IBD的治療。自體腸幹細胞來源於IBD患者的結腸鏡檢活檢樣本，在體外進行培養，並經過結腸鏡檢查植入到患者的傷口床上進行移植。這種方法正處在臨床實驗階段，也可以用於IBD的治療，但是不太適合於單基因突變的IBD患者。

小結

小結一下今天的所講的內容，造血幹細胞移植可以用於IBD的一個治療，包括了臍帶造血幹細胞、間充質幹細胞以及其它的造血幹細胞。預處理方案，因為案例數比較少，目前沒有達成統一意見。臍血幹細胞具有配型迅速，獲取方便，免疫原性低，GVHD的發生率和程度相對低的優勢。移植時機建議確診後宜早不宜晚，已有腸道結構改變的患者，後期可能需要外科介入，遠期的療效有待持續的關注。

另外，間充質幹細胞、腸幹細胞、自體外周血造血幹細胞也可用於IBD的治療，臨床上已經有相當多的成功案例，且造血幹細胞移植已經是一項成熟的醫療技術，希望儘快全面臨床應用，造福更多廣大患者。謝謝大家。

炎症性腸病系列講座信息：

10月23日 兒童炎症性腸病如何引起的？

10月27日 哪些症狀表現可能是兒童炎症性腸病？

10月30日 診斷兒童炎症性腸病需要做什麼檢查？

11月03日  兒童炎症性腸病該如何治療？

11月06日 幹細胞移植治療早發性炎症性腸病!

11月10日  家長可以在群內提問，專家在線答疑！

專家介紹

徐樨巍

主任醫師 教授 博士生導師

北京京都兒童醫院學術副院長、消化科主任

國家兒童醫學中心消化專科聯盟副主任委員

中華醫學會兒科學分會消化學組副組長

中華醫學會消化內鏡學分會兒科協作組副組長

中華醫學會消化病學分會炎症性腸病學組兒科俱樂部副組長

中國中藥協會兒童健康與藥物研究專業委員會消化學組副組長

北京醫學會小兒消化學組組長

北京醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組副組長

國家食品安全風險評估專家委員會委員等學術委員

衛生部突發公共衛生事件國家級應急專家

國家食品藥品監督管理局（SFDA）評審專家

全國知名兒科專家，原北京兒童醫院消化科主任兼內科教研室主任，消化科及北兒集團消化專業學科帶頭人，現任北京京都兒童醫院學術副院長、消化科主任。從事兒科臨床工作30餘年。

擅長幽門螺桿菌感染、胃食管反流病、消化性潰瘍、遷慢性腹瀉病、過敏性胃腸病、炎症性腸病(潰瘍性結腸炎、克羅恩病)、膽汁淤積性肝病、急慢性胰腺炎、嗜酸粒細胞性胃腸炎、小腸淋巴管擴張症等及消化道症候群如消化道出血、黃疸、嘔吐、腹痛、腹水、腹瀉、便秘等。尤其在兒童炎症性腸病診療上有較高的造詣，幫助炎症性腸病患兒及家庭獲得了新希望。