責編 | 酶美
早發炎症性腸病（VEOIBD）是炎症性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）的一種嚴重形式，多發生於6歲以下的嬰幼兒中，其主要特徵為反覆出現的腸道炎症，易出現對糖皮質激素的依賴性或對TNF-α抗體的無效性。VEOIBD的發病與攜帶易感基因或致病基因相關，但對這些基因的作用機制還知之甚少。
NLRP3炎症小體可感知多種類型的病原體或危險信號，是免疫監測中發揮關鍵作用的超分子複合物。前期研究發現VEOIBD兒童腸道NLRP3存在顯著激活現象【1】。NLRP3炎症小體通過可逆泛素化調節其活性：在靜息狀態下，NLRP3被泛素化使其處於自抑制狀態；在激活分子刺激下，其被去泛素化酶BRCC3去除泛素化而活化，並與適配體蛋白ASC結合，進而激活caspase-1，切割pro-IL-1β和pro-IL-18，產生成熟的細胞因子IL-1β和IL-18；活化的caspase-1也通過GSDMD在細胞膜打孔，引發細胞焦亡。NLRP3炎症小體的激活必須被嚴格調節，其異常激活導致的過度炎症與多種自身炎症性疾病密切相關。然而，導致VEOIBD患者腸道NLRP3炎症小體過度激活的機制尚不明確。
近日，中山大學崔雋教授，廣州市婦女兒童醫療中心張玉霞和耿嵐嵐教授，香港大學Lau Yu-Lung教授及北京大學白凡教授課題組合作在Journal of Allergy and Clinical Immunology雜誌上發表題為Excessive deubiquitination of NLRP3-R779C variant contributes to very-early-onset inflammatory bowel disease development的研究論文【2】，首次在IBD病例中，發現了NLRP3的一個新致病突變R779C，並揭示了該突變通過促進其與腸道高表達的去泛素化酶BRCC3和JOSD2的結合，降低其泛素化水平，增強NLRP3炎症小體的激活，從而導致VEOIBD發生的新機制。
該研究通過對一批VEIOBD患兒進行全外顯子組測序（WES）和生物信息學分析，篩選到了3例與VEOIBD發生相關的NLRP3新突變R779C。通過體外重組的正常NLRP3（WT-NLRP3）或NLRP3-R779C突變的炎症小體激活分析，及誘導表達NLRP3-WT或NLRP3-R779C突變的巨噬細胞中的NLRP3炎症小體激活分析，均發現R779C突變增加了NLRP3炎症小體激活後，炎性細胞因子的釋放，並加劇細胞焦亡。進一步研究發現NLRP3-R779C相較於NLRP3-WT顯示出更低的泛素化水平，且去泛素化酶抑制劑G5可以消除其與NLRP3-WT的泛素化差異。結合RNA-seq數據分析及免疫共沉澱篩選，發現NLRP3-R779C突變不僅促進其與腸道髓樣細胞中高表達的去泛素化酶BRCC3結合，還可以利用正常的NLRP3無法結合的去泛素酶JOSD2，增強NLRP3的去泛素化。同時敲低BRCC3和JOSD2，可抑制NLRP3-R779C炎症小體過度激活導致的多餘的IL-1β和IL-18的釋放及細胞焦亡。通過骨髓移植技術，研究人員構建了NLRP3-R779C突變的小鼠，在DSS誘導的急性結腸炎模型中，造血細胞中的NLRP3-R779C導致更嚴重的結腸炎，而敲低BRCC3或JOSD2可緩解NLRP3-R779C突變小鼠對DSS誘導結腸炎的敏感性。
圖1：去泛素化酶調控NLRP3突變的泛素化促進VEOIBD的發生
該工作首次在VEOIBD患者中發現了NLRP3的一個新致病突變R779C，並揭示了該變異通過促進其與腸道高表達的去泛素化酶BRCC3和JOSD2的結合，促進NLRP3去泛素化，從而促進NLRP3炎症小體的激活，導致VEOIBD發生的新機制，提示了NLRP3翻譯後修飾調控在NLRP3相關疾病發生機制中的重要性。該研究將有助於與NLRP3突變相關的VEOIBD患者的診斷和精確治療。考慮到BRCC3在各體細胞中對NLRP3激活的重要性，靶向JOSD2的藥物可能是VEOIBD治療的理想靶點。
中山大學崔雋教授，廣州市婦女兒童醫療中心張玉霞和耿嵐嵐教授，香港大學Lau Yu-Lung教授為共同通訊作者，中山大學生命科學學院的周伶俐博士和劉濤博士以及廣州市婦女兒童醫療中心黃冰博士為共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.09.003
製版人：嘉
參考文獻
1. Huang, B., Chen, Z., Geng, L., Wang, J., Liang, H.,Cao, Y., Chen, H., Huang, W., Su, M., Wang, H., et al. (2019). MucosalProfiling of Pediatric-Onset Colitis and IBD Reveals Common Pathogenics andTherapeutic Pathways.Cell179, 1160-1176 e1124.
2. Zhou L, Liu T, Huang B, LuoM, Chen Z, Zhao Z, Wang J, Leung D, Yang X, Chan KW, Liu Y, Xiong L, Chen P, Wang H, Ye L, LiangH, Masters SL, Lew AM, Gong S, Bai F, Yang J, Pui-Wah Lee P, Yang W, Zhang Y,Lau Y-L, Geng L, Zhang Y, Cui J, Excessive deubiquitination of NLRP3-R779Cvariant contributes to very-early-onset inflammatory bowel disease development,Journal of Allergy and Clinical Immunology(2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.09.003.
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺「網易號」用戶上傳並發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.