HDAC6介導NLRP3和吡喃炎症小體激活

2020-12-01 科學網

HDAC6介導NLRP3和吡喃炎症小體激活

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/9/18 14:44:37

美國波士頓兒童醫院Hao Wu和美國密西根大學Yongqing Li研究組的合作取得一項新進展。他們揭示了組蛋白脫乙醯基酶6（HDAC6）介導NLRP3和吡喃炎症小體激活的聚集體樣機制。這一研究成果於2020年9月18日發表在《科學》雜誌上。

他們顯示了在微管組織中心（MTOC）發生了核苷酸結合結構域、富含亮氨酸的重複序列以及含吡喃結構域的蛋白3（NLRP3）和由吡喃介導的炎症小體裝配，半胱氨酸蛋白酶激活和白介素1β（IL-1β）轉化。此外，在體外和小鼠體內實驗表明，這些炎症小體的微管運輸和組裝中，動力蛋白適配器HDAC6都是必不可少的。

因為HDAC6可以將泛泛素化的病理性聚集體轉運至MTOC以形成聚集體和自噬體降解，所以其在NLRP3和吡喃炎症小體激活中的作用也提供了通過自噬下調這些炎症小體的內在機制。這項工作表明生理和病理聚集體的形成之間出乎意料的一致。

據悉，炎性小體是超分子複合物，在免疫監視中起關鍵作用。這是通過激活炎症性半胱氨酸蛋白酶來實現的，該酶導致IL-1β的蛋白水解成熟和細胞凋亡。

附：英文原文

Title: HDAC6 mediates an aggresome-like mechanism for NLRP3 and pyrin inflammasome activation

Author: Venkat Giri Magupalli, Roberto Negro, Yuzi Tian, Arthur V. Hauenstein, Giuseppe Di Caprio, Wesley Skillern, Qiufang Deng, Pontus Orning, Hasan B. Alam, Zoltan Maliga, Humayun Sharif, Jun Jacob Hu, Charles L. Evavold, Jonathan C. Kagan, Florian I. Schmidt, Katherine A. Fitzgerald, Tom Kirchhausen, Yongqing Li, Hao Wu

Issue&Volume: 2020/09/18

Abstract: Inflammasomes are supramolecular complexes that play key roles in immune surveillance. This is accomplished by the activation of inflammatory caspases, which leads to the proteolytic maturation of interleukin 1β (IL-1β) and pyroptosis. Here, we show that nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat, and pyrin domain–containing protein 3 (NLRP3)- and pyrin-mediated inflammasome assembly, caspase activation, and IL-1β conversion occur at the microtubule-organizing center (MTOC). Furthermore, the dynein adapter histone deacetylase 6 (HDAC6) is indispensable for the microtubule transport and assembly of these inflammasomes both in vitro and in mice. Because HDAC6 can transport ubiquitinated pathological aggregates to the MTOC for aggresome formation and autophagosomal degradation, its role in NLRP3 and pyrin inflammasome activation also provides an inherent mechanism for the down-regulation of these inflammasomes by autophagy. This work suggests an unexpected parallel between the formation of physiological and pathological aggregates.

DOI: 10.1126/science.aas8995

Source: https://science.sciencemag.org/content/369/6510/eaas8995

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

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