日前，IFM Therapeutics公司的研發人員在《自然》雜誌上發表最新研究，證明在阿爾茨海默病（AD）和tau蛋白引發的神經退行性疾病中，NLRP3炎性小體（inflammasome）的激活是驅動tau蛋白病理的重要因素。這一研究意味著這些患者可能從NLRP3拮抗劑中獲益。IFM Therapeutics公司是一家專注於開發調節先天免疫反應的創新療法，治療炎性疾病和癌症的生物醫藥公司。今年4月，諾華公司斥資約16億美元，收購了該公司旗下的子公司IFM Tre。IFM Tre的研發重心是NLRP3拮抗劑，其中一款拮抗劑已經進入臨床試驗階段。
Tau蛋白起到穩定神經元中微管的作用，對維持健康大腦功能非常重要。然而，在神經退行性疾病患者的大腦中，tau蛋白的過度磷酸化和聚集是構成神經原纖維纏結（NFTs）的主要原因。NFTs是AD患者大腦的病理標誌之一，然而，是什麼原因導致tau蛋白出現過度磷酸化和聚集並沒有得到完全澄清。
在這項研究中，研究人員通過分析患者樣本，發現在額顳葉痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者的大腦中NLRP3炎性小體被激活。在模擬人類FTD的小鼠模型中，NLRP3蛋白同樣被激活，而且tau蛋白依靠NLRP3來激活NLRP3炎性小體。
NLRP3蛋白是細胞內感知多種微生物抗原和內源性「危險」信號的傳感器。它受到這些因子的刺激會形成並激活NLRP3炎性小體。炎性小體的構建會導致促炎症細胞因子IL-1β和IL-18的釋放等免疫反應。近年來，炎性小體的異常激活被認為與多種炎症性疾病和自身免疫性疾病相關。
▲NLRP3是感知多種外源和內源「危險」信號，促進炎症反應的傳感器（圖片來源：參考資料[3]）
研究人員使用讓NLRP3炎性小體無法形成的小鼠來研究炎性小體對tau蛋白病理發生的影響。他們發現，在NLRP3炎性小體無法形成的小鼠模型中，tau蛋白突變引發的炎性小體激活水平下降，而且小鼠的認知能力也有所改善。同時，生物化學實驗表明，NLRP3能夠調節多種蛋白激酶和磷酸酶的活性，從而影響tau蛋白的過磷酸化水平。
AD患者大腦中的另一個標誌性病理特徵是β澱粉樣蛋白沉積。β澱粉樣蛋白沉積在tau蛋白聚集之前發生，已有研究表明，β澱粉樣蛋白沉積能夠促進tau蛋白的過度磷酸化。然而研究人員發現，在無法形成炎性小體的小鼠模型中，向大腦中注射富含β澱粉樣蛋白的小鼠大腦勻漿（brain homognate）無法引發tau蛋白的過度磷酸化。這意味著炎性小體激活可能是介導β澱粉樣蛋白促進tau蛋白病理發生的重要步驟。
▲IFM Tre公司的NLRP3拮抗劑研發管線（圖片來源：IFM Therapeutics官網）
IFM公司研發執行副總裁H. Martin Seidel先生表示：「我們的子公司IFM Tre開發的』first-in-class』 NLRP3拮抗劑已經開始臨床試驗。這一蛋白對阿爾茨海默病和其它tau蛋白相關神經退行性疾病的影響讓我們備受鼓舞。這些結果進一步驗證了我們的團隊聚焦於先天免疫系統創新靶點的研發策略。「
參考資料：
[1] New Research Demonstrates Second Direct Link Between Inflammasome Activation and Alzheimer's Disease. Retrieved November 21, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/new-research-demonstrates-second-direct-link-between-inflammasome-activation-and-alzheimers-disease-300962374.html
[2] Ising et al., (2019). NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z
[3] Swanson et al, (2019). The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-019-0165-0