Immunity:DNA損傷修復酶調節炎症小體激活機制

2020-11-27 生物谷

 

2016年7月20日 訊 /生物谷BIOON/ --Ataxia-telangiectasia mutated (ATM)激酶是一類關鍵的DNA雙鏈損傷修復機制的組成元件。在人體中，ATM的缺失會導致毛細血管擴張（ataxia telangiectasia，AT），這一疾病容易惡化導致出現神經退化、癌症病發、早衰、放射敏感以及代謝與免疫紊亂等症狀。AT患者臨床上會出現炎症反應。最近研究表明ATM的缺失引起的DNA的損傷能夠導致DNA向胞漿中洩露，這一效應會激活胞內的DNA天然免疫感受元件，這也許是AT患者表現出炎症反應的內在機制。

事實上，AT患者大多因為嚴重的細菌感染造成的呼吸不暢而死亡。此前的研究表明這些細菌感染主要是由於患者後天免疫反應的缺陷造成的，即ATM的缺陷導致TCR以及免疫球蛋白的基因重排發生問題。然而，另外一些臨床診斷結果表明患者體內的抗體產生水平並沒有明顯的缺陷。因此，ATM的缺陷是否造成了AT患者的天然免疫系統的缺陷仍然沒有確切的答案。

針對病原微生物的天然免疫識別過程依賴於模式識別受體，例如TLR以及NLR等。這些免疫細胞的激活能夠產生大量的促炎性細胞因子，從而有效地抵抗外界微生物的感染，並能夠傳遞這一信號以啟動後天免疫反應。炎症小體是一類胞內的多蛋白複合體，它能夠識別微生物或內源的信號分子產生激活效應，激活後的炎症小體能夠促進IL-1b以及IL-18的激活。不同的炎症小體能夠被不同類型的配體分子激活，例如，NLRC4能夠被細菌鞭毛蛋白激活，而NLRP3能夠被包括細菌穿孔素、尿酸晶體自己ATP在內的多種刺激物激活。

炎症小體的激活通常分為兩步，第一步需要IL-1b前體蛋白以及關鍵元件的生成；之後，在外界刺激的作用下，炎症小體得到完全的激活。雖然這一模型適用於NLRP3炎症小體的激活，但NLRC4是否同樣適用這一模型仍不得而知。一般情況下，模式識別受體在激活之後能夠聚集並與下遊的接合蛋白ASC形成複合體。之後，這一複合體能夠招募pro-caspase-1並將其切割形成caspase-1。Caspase-1成熟四聚體則進一步將pro-IL-1b以及pro-IL-18切割成熟。炎症小體的激活障礙會導致機體更容易受到細菌的感染。

為了研究ATM的缺陷是否影響了天然免疫細胞中炎症小體的正常激活，來自瑞典Umea大學的Nelson O. Gekara課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Immunity》雜誌上。

首先，作者利用ATM缺失突變體小鼠進行了研究，並建立了肺炎鏈球菌的急性肺水腫感染模型。通過比較野生型小鼠與突變體小鼠在感染過程中的差異。作者發現突變體小鼠受到肺炎鏈球菌感染後的發病症狀更為嚴重。而這一差異與後天免疫系統並沒有關係。

進一步，作者發現突變體小鼠在感染後局部組織中IL-1b的表達水平明顯低於對照組，而TNF-a的表達水平則沒有明顯差異。這一現象使得研究者們認為突變體小鼠的天然免疫系統中炎症小體的活性應該產生了缺陷。為了驗證這一猜想，作者構建了ATM與ASC雙突變的小鼠。通過體內感染試驗，作者發現ATM單突變小鼠與雙突變小鼠不論在病情還是IL-1b的表達水平上都沒有明顯差異，也就是說ASC的缺失並不能進一步降低ATM缺失導致的IL-1b的表達量的下降。這說明ATM的缺失應該完全抑制了炎症小體的活性。同樣的，作者通過體外刺激實驗證明AT患者的樣本以及ATM缺失突變體小鼠的天然免疫細胞中的炎症小體活性也受到了明顯影響。

為了探索ATM如何調節炎症小體活性的內在機制。作者利用螢光成像以及生化的方式檢測了野生型小鼠與突變體小鼠細胞中炎症小體在受到刺激後的聚合情況。結果顯示：野生型小鼠細胞中的炎症小體在受到刺激後能夠明顯發生聚集，而突變體小鼠則喪失了這一活性。

ATM的缺失伴隨著胞內活性氧（ROS）水平的上升。作者猜想這可能與炎症小體功能的喪失有關。通過人為給予突變體小鼠BMDM活性氧的刺激，作者發現這部分細胞能夠恢復炎症小體的活性。具體地，該刺激能夠明顯恢復ASC與caspase-1的結合能力。

綜上，作者證明了ATM通過調節胞內活性氧的水平促進炎症小體的激活。(生物谷Bioon.com）

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.06.018

PMC:

PMID:

Loss of the DNA Damage Repair Kinase ATM Impairs Inflammasome-Dependent Anti-Bacterial Innate Immunity

Saskia F. Erttmann, Anetta H?rtlova, Marta Sloniecka, Faizal A.M. Raffi, Ava Hosseinzadeh, Tomas Edgren, Reza Rofougaran, Ulrike Resch, Maria F?llman, Torben Ek, Nelson O. Gekara

The ATM kinase is a central component of the DNA damage repair machinery and redox balance. ATM dysfunction results in the multisystem disease ataxia-telangiectasia (AT). A major cause of mortality in AT is respiratory bacterial infections. Whether ATM deficiency causes innate immune defects that might contribute to bacterial infections is not known. Here we have shown that loss of ATM impairs inflammasome-dependent anti-bacterial innate immunity. Cells from AT patients or Atm?/? mice exhibited diminished interleukin-1β (IL-1β) production in response to bacteria. In vivo, Atm?/? mice were more susceptible to pulmonary S. pneumoniae infection in a manner consistent with inflammasome defects. Our data indicate that such defects were due to oxidative inhibition of inflammasome complex assembly. This study reveals an unanticipated function of reactive oxygen species (ROS) in negative regulation of inflammasomes and proposes a theory for the notable susceptibility of AT patients to pulmonary bacterial infection.

 

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