DNA損傷反應與DNA的修復（一）
2020-10-18 李老師談生化DNA損傷的後果很嚴重，所以生物進化出了各種修復手段，針對不同類型的損傷。真核生物的DNA修復主要有4種類型：核苷酸切除修復（NER）、鹼基切除修復（BER）、錯配修復（MMR）和雙鏈斷裂修復（DSBR）。
NER可切除大片段的DNA損傷，BER可修復個別鹼基的損傷，MMR用於修復鹼基的錯配，而DSBR又包括兩種機制：非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR）。NHEJ直接連接斷端而不需要模板，HR使用完整的姐妹染色單體作為修復模板。
多數DNA修復用的蛋白在平時不會大量表達。例如很多修復途徑需要核酸內切酶，但內切酶同時也可以降解核酸，造成額外的損傷，所以只有在需要時才會大量合成。其它與修復相關蛋白的表達以及活性也同樣需要一個調控機制。
另一方面，修復會涉及DNA合成、染色質重塑等過程，需要足夠的核苷酸、還原力、甲基和乙醯基供體等，所以這個調控機制還要負責啟動代謝重編程，以提供代謝方面的支持。
這種調控機制由DNA的損傷觸發，引起細胞內的一系列相關反應，統稱為DNA損傷反應（DNA damage response，DDR）。DDR識別損傷，然後啟動級聯反應，根據損傷程度決定細胞命運。如果損傷嚴重到難以修復，細胞會進入凋亡甚至壞死；如果損傷輕微並可修復，細胞繼續存活並啟動修復程序。
DDR從兩個方面對需要修復的細胞進行調整：一方面通過激活DNA損傷檢查點阻止細胞進入有絲分裂期，直至修復完成；另一方面則激活並協調各種修復途徑，以及誘導代謝重編程。
一般認為，DDR中起主導作用的是三個PI3K相關激酶（PIKK）家族的激酶：DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）、毛細血管擴張性共濟失調症突變激酶（ATM），以及ATM和Rad3相關激酶（ATR）。
DNA-PK和ATM主要參與DSB（雙鏈斷裂）修復，而ATR參與多種DNA損傷的修復，特別是與DNA複製相關的損傷。ATR的多功能性使其對於複製細胞的生存能力至關重要。
DNA-PK發現於1985年，1993年有人意識到它可能在體內被DNA雙鏈斷裂（DSB）激活。後來在腫瘤細胞和修復缺陷小鼠中的一系列實驗證明DNA-PK對於DSB修復中的非同源末端連接（NHEJ）途徑非常重要。
DNA-PK本身並不能識別損傷部位，它需要一種輔助的蛋白因子Ku80。其實DDR的三個激酶都是被特定的蛋白因子募集至DNA損傷位點的，ATM需要NBS1，ATR需要ATRIP。
Ku異二聚體的結構為籃狀，具有容納dsDNA末端的中心腔。Ku與斷裂的雙鏈DNA末端結合，然後募集DNA-PK並激活。DNA-PK結合併穩定DNA末端，隨後募集其他NHEJ核心因子，將末端緊密對齊並連接起來。
NHEJ將兩個斷裂的DNA末端連接起來，無需修復模板。儘管NHEJ可能引入錯誤，但哺乳動物細胞中的大多數DSB是由此途徑修復的。只有當NHEJ失效時，細胞才必須使用其他末端連接途徑，例如由DNA聚合酶θ介導的末端引入途徑，該途徑可以引入廣泛的突變。
在淋巴細胞發育過程中，需要通過基因重排產生抗體多樣性，所以抗體和T細胞受體基因座中會產生DSB。這些DSB需要NHEJ進行修復，因此大多數NHEJ相關缺陷會導致哺乳動物嚴重的免疫缺陷。
相關焦點
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DNA損傷反應與DNA的修復（三）
在3個DDR激酶中，DNA-PK和ATM主要被DNA的雙鏈斷裂（DSB）激活，而ATR主要被各種單鏈損傷激活，參與多種DNA損傷的修復，對於複製細胞的生存能力至關重要。ATR的全稱是ATM和Rad3相關激酶（ATM and Rad3 related）。Rad3是一種酵母蛋白，與ATM蛋白相似。rad3突變體對電離輻射敏感，並顯示檢查點缺陷。 -
DNA損傷反應與DNA的修復（二）
作為DDR（DNA損傷反應）的3個PIKK之一，DNA-PK在DDR中主要參與NHEJ過程。而另外兩個PIKK，ATM和ATR具有更多功能。在DDR中，ATM負責協調細胞對DSB（雙鏈斷裂）的應答，包括DNA修復、檢查點激活、凋亡、衰老以及染色質結構改變、轉錄和mRNA剪接等。它是一種頂端激酶，可以響應DNA損傷而使數百種底物磷酸化。MRN複合體、Tip 60、ATR、PP2A和Wip1都可以調節ATM的激活。激活的ATM可以催化CHK2，SMC-1，FANCD2，BRCA1以及H2AX的激活。 -
DNA損傷修復基因資料庫
DNA損傷與修復是生命活動中的重要現象，據統計，每個體細胞每天會受到至少六萬次的DNA損傷，正是由於DNA損傷修復機制的存在，才能夠隨時糾正和修復這些損傷，保證生命活動的正常進行。如果DNA損傷沒有被正確修復，可能發生以下3種情況細胞衰老，加速細胞衰老進程細胞凋亡，DNA損傷過度無法修復時，會啟動凋亡程序來清除損傷的細胞細胞癌變，DNA損傷部分修復的情況下，細胞會出現各種基因組變異，累積到一定程度導致正常細胞癌變成為腫瘤細胞DNA -
Mol Cell:新研究揭示DNA損傷後的組蛋白降解促進DNA修復
2020年9月26日訊/生物谷BIOON/---DNA損傷可能發生在基因組的任何地方，但大多數DNA被包裹在核小體上，這就使得修復複合體無法進入。如今，在一項新的研究中，來自瑞士弗雷德裡希米歇爾生物醫學研究所和巴塞爾大學等研究機構的研究人員發現DNA會誘導組蛋白耗竭，這增加了DNA纖維的可訪問性和靈活性，並提高了同源重組修復過程中的同源搜索速度。 -
揭示修復酒精引起的DNA損傷的新機制
2020年3月17日訊/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自荷蘭胡布勒支研究所和英國劍橋醫學研究委員會分子生物學實驗室的研究人員發現人體修復由酒精降解產物引起的DNA損傷的新機制。這一發現突顯了飲酒與癌症之間的聯繫。 -
DNA損傷與修復(注意區分!!)
DNA突變是指個別dNMP（脫氧單磷酸核苷）殘基以至片段DNA在結構、複製或表型功能的異常變化，也稱為DNA損傷。DNA損傷修復(repair of DNA damage)在多種酶的作用下，生物細胞內的DNA分子受到損傷以後恢復結構的現象。DNA損傷修復的研究有助於了解基因突變的機制，衰老和癌變的原因，還可應用於環境致癌因子的檢測。 -
通過轉錄組技術而測序的dna序列被稱為「dna受體」
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誰是兇手,DNA在說話——法醫實驗室DNA鑑定的那些事兒
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dna親子鑑定原理和鑑定步驟
如果檢測到某個dna位點的等位基因，一個與母親相同，另一個就應與父親相同，否則就存在疑問了。利用dna進行親子鑑定，只要作十幾至幾十個dna位點作檢測，如果全部一樣，就可以確定親子關係，如果有3個以上的位點不同，則可排除親子關係，有一兩個位點不同，則應考慮基因突變的可能，加做一些位點的檢測進行辨別。 -
Science:泛素化過程參與DNA損傷與修復
來自耶魯大學醫學院治療性放射線學系，密西根大學醫學院內醫系的研究人員發現受體相關蛋白80(Receptor-associated protein80，RAP80)參與了乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）在DNA損傷應答中的作用，而RAP80具有一泛素作用結構域，從而研究人員認為 -
酒精造成 DNA 損傷的新修復通路
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在一項新的研究中，來自德國馬克斯普朗克老化生物學研究所、科隆大學和芬蘭赫爾辛基大學等研究機構的研究人員發現細胞不僅通過讓細胞核變形，而且還通過讓遺傳物質變得柔軟來保護自己免受由這樣的機械應力（mechanical stress）帶來的損傷。 -
DNA檢驗出錯 山西一教師被冤枉強姦兩學生(圖)
cctv.com消息（今日說法）：2000年4月3日那天深夜，在山西省大同市新榮區一個中學的女生宿舍裡發生了一起強姦案，就在那天晚上，兩個剛剛上初一的女孩子被一名摸黑潛入宿舍的歹徒強暴了。為了慎重起見，公安人員又將李逢春的血樣和受害人褥面上的精斑一起送到山西省公安廳做dna鑑定。基於當時的鑑定條件有限，省公安廳做了6個位點的鑑定，結論是「受害人褥面上精子dna與李逢春血痕dna譜帶位置一致」， 隨後，李逢春被刑事拘留。一時間「老師強姦學生」的案子被傳得沸沸揚揚，無論是街坊四鄰還是同事朋友，大家都相信犯罪嫌疑人就是李逢春。 -
科學家建立一種新型的元DNA結構，開闢光電子以及合成生物學
「在目前的研究中，我們開發了一種通用的」元dna「(M-dna)策略，允許各種亞微米到微米大小的dna結構以類似於在納米尺度水平上簡單的短dna鏈自組裝的方式進行自組裝，」嚴說。該小組證明，亞微米尺度上的6螺旋束dna摺紙納米結構(meta-dna)可用作單鏈dna(Ssdna)的放大類似物，而兩個含有互補的「元鹼基對」的元dna可形成具有程序手勢和螺旋螺距的雙螺旋結構。