Nature:揭秘PARP酶修復癌細胞斷裂DNA雙鏈的分子機制 有望幫助開發...

2021-01-10 生物谷

2020年9月18日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自聖猶大兒童醫院等機構的科學家們通過研究揭示了PARP酶對雙鏈DNA進行斷裂修復的結構，相關研究結果表明，PARP2能填補這一缺口並將兩條斷裂的DNA端連接在一起。此外，本文研究也深入闡明了PARP激活和催化循環背後的分子機制，這對於後期科學家們理解癌細胞對抑制PARP的癌症藥物產生耐受性的分子機制。

圖片來源：St. Jude Children's Research Hospital

研究者Mario Halic博士表示，我們希望PARP能結合DNA並修飾染色質來招募其它的DNA修復因子，但讓我們出乎意料的是，我們發現，PARP酶本身或許就能將兩條斷裂的DNA鏈的末端連接在一起；DNA會不斷被破壞和修復，這可能是自然發生的，也可能是因為暴露於DNA損傷的製劑中，比如一些治療癌症的化療藥物等，PARP是一個酶類家族，其會參與包括DNA修復在內的多種關鍵的細胞過程，然而，目前研究人員並不清楚PARP抑制劑如何與DNA及染色質相互作用來完成這一過程的。

這項研究中，研究人員利用低溫電子顯微鏡技術捕捉到了PARP酶與DNA結合的結構，相關研究結果表明，PARP酶能將鍛鍊的DNA鏈的末端連接在一起，而且這對於理解癌細胞如何對抑制PARP活性的藥物產生耐受性也非常重要。PAPR抑制劑是一類能用來治療乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等多種癌症的藥物，其能通過阻斷PAPR酶對因化療損傷的DNA進行修復而發揮作用，通過阻斷DNA的損傷修復，這些抑制劑就能促進癌細胞發生死亡，但很不幸的是，目前的PAPR抑制劑似乎無法有效對癌細胞發揮殺滅作用。

最後研究者Silvija Bilokapic表示，如今我們深入理解了PARP酶在DNA損傷修復過程中扮演的關鍵角色，本文研究所揭示了PAPR激活和催化循環背後的機制或許能夠幫助解釋癌細胞對PARP抑制劑產生耐受性的原因，同時也能幫助科學家們後期開發更為有效抗癌療法。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Bilokapic, S., Suskiewicz, M.J., Ahel, I. et al. Bridging of DNA breaks activates PARP2–HPF1 to modify chromatin. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2725-7

相關焦點

  • DNA修復:解密癌細胞的端粒延長機制
    一些癌症細胞通過一種名為端粒替代延長的機制來避免這一命運，但這一機制的具體分子細節還有待進一步探究。同源重組期間，染色體中的雙鏈DNA損傷後，DNA聚合酶會使用來自配對染色體的同源DNA分子作為模板，修復DNA損傷。使用ALT通路的癌細胞通常在端粒處的DNA損傷水平更高，這可能促進端粒處DNA損傷的修復。在人源ALT癌細胞系中，端粒處同源重組增強的具體體現為，姐妹染色質端粒的交換增多，以及一條染色質上的NDA標籤複製到另一條染色體上。
  • 科學網—水稻DNA雙鏈斷裂修復基因克隆成功
    本報訊 近日，《植物生理學》在線發表揚州大學農學院教授於恆秀團隊在水稻中成功克隆的與DNA雙鏈斷裂修復有關的基因OsATM
  • 摔爛癌細胞這個「破罐子」,揭秘「合成致死」藥物抗癌機制
    DNA單鏈斷裂（SSB）和雙鏈斷裂（DSB）示意圖 為維持正常生理功能，細胞必須有多種DNA損傷發現和修復機制，使受損的DNA得到及時精確的修復。只不過在修復DNA損傷的過程中，PARP-1發揮著90%以上的功能，PARP-2更像是個備胎[7]。 而對於雙鏈斷裂而言，它雖然少，但是情況更嚴重，如果不能及時修復，細胞的DNA就會變得不穩定，細胞最終走向死亡。 所以雙鏈DNA斷裂有兩種主要的修複方式。
  • 酒精造成 DNA 損傷的新修復通路
    不過，這一損傷如何修復當時尚不知曉。自從在小鼠體內發現幫助小鼠防禦乙醛的雙層系統後，清除細胞中的這一高度活躍分子以防止DNA損傷免就顯得很有必要[5]。第一層保護涉及乙醛脫氫酶2（ALDH2），這種酶將乙醛轉化為無害的醋酸鹽分子（圖1）。這種酶的失活在亞洲人中較常見，它還與酒精緻癌發病率高有關[6]。第二層保護是對乙醛導致的DNA損傷進行修復。
  • DNA修復研究領域重要成果解讀!
    CDK12控制著DNA修復基因的RNA轉錄本長短doi：10.1038/s41586-018-0758-y基因BRCA1和BRCA2發生突變對乳腺癌和卵巢癌構成嚴重風險，這是因為它們通過幹擾同源重組修復（HR）來危害細胞的基因組穩定性，其中同源重組修復是一種準確地修復有害的DNA雙鏈斷裂的關鍵機制。
  • 王宏偉研究組合作在線發文揭示DNA同源重組分子機制
    王宏偉研究組合作在線發文揭示DNA同源重組分子機制清華新聞網12月15日電 12月12日，清華大學生命科學學院王宏偉課題組合作在《自然結構和分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）雜誌在線發表題為《催化DNA鏈交換的人源重組酶RAD51
  • Nature:解析特殊代謝酶的3D結構 有望幫助開發新型癌症療法
    2019年4月8日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自哥倫比亞大學等機構的科學家們通過研究發現，一種特殊的代謝酶類或有望成為新型分子靶點幫助開發新型癌症療法。
  • Nature:喝酒引起的DNA損傷可以修復?
    > 原創 轉網 轉化醫學網本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處Paris導語：2018年，《Nature》曾發文指出，酒精（乙醇）代謝產物—乙醛會導致DNA雙鏈斷裂
  • Nature新研究:酒精導致的DNA損傷能被安全修復
    這項研究來自荷蘭皇家科學院Hubrecht研究所和英國MRC分子生物學實驗室，研究人員發現，人們的身體當中存在一種「解毒」機制，能夠在不切斷DNA的情況下，讓「綁」住DNA雙鏈、導致DNA無法解旋複製的連結交聯（crosslink）裂解。這一結論為降低酒精性癌症的發病率帶來了新的可能性。
  • Mol Cell:科學家揭示DNA斷裂被修復的分子機制
    DNA損傷的過程或許遠比我們想像之中要複雜得多，DNA雙鏈破碎的末端結構或許並不僅僅是加入進去那麼簡單，其首先會發生一種精細化地改變以便原來的遺傳信息能夠被儲存起來。DNA作為攜帶遺傳信息的載體，其容易發生持續性地損傷，其中最嚴重的損傷就是DNA雙鏈斷裂，雙螺旋結構就會被一分為二，如果細胞中類似的DNA損傷不能夠被有消修復的話，重要的遺傳信息就會出現缺失，這時候就會伴隨細胞死亡的發生，或者誘發永久性的遺傳改變以及細胞轉化；隨著人類機體進化，機體中修復DNA損傷的方法也會不斷革新，在DNA損傷修復過程中很多酶類都會一起發揮作用來最大限度地恢復DNA中的遺傳信息
  • 德研究發現與DNA雙鏈斷裂修復相關基因
  • DNA斷裂橋接通過激活PARP2-HPF1通路修飾染色質
    為了揭示PARP酶識別染色質內DNA斷裂的分子機制，研究人員解析了與核小體結合的人PARP2-HPF1的冷凍電鏡結構。結構表明PARP2-HPF1橋接兩個核小體，斷裂的DNA排列在合適的連接位置，這揭示了雙鏈DNA斷裂修復的第一步。橋接導致PARP2發生結構變化，從而導致催化結構域識別DNA斷裂信號，並結合HPF1和激活PARP2。
  • Cell:戚益軍等解析小分子RNA在DNA雙鏈斷裂修復中的作用
    3月22日，國際著名雜誌Cell在線刊登了北京生命科學研究所戚益軍博士實驗室的最新研究成果「A Role for Small RNAs in DNA Double-Strand Break Repair，」文章中，研究者報導了一類在DNA雙鏈斷裂（double strand break， DSB）修復中起到重要作用的小分子RNA。
  • 近期DNA修復領域成果一覽
    科學家通過破壞細胞DNA修復的「蹺蹺板」來成功殺滅癌細胞doi：10.1172/JCI92742近日，一篇發表在國際雜誌Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自埃默裡大學的研究人員通過研究發現，癌細胞依賴的一種免於細胞死亡的特殊蛋白或能幫助調節癌細胞的DNA修復。
  • Nat Commun:DNA保護性蛋白或有望幫助開發靶向殺滅快速生長癌細胞...
    2019年8月6日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自蘇塞克斯大學的科學家們通過研究發現，一種在細胞分裂期間發揮保護性角色的必要蛋白或有望幫助開發殺滅快速生長癌細胞的靶向性療法。
  • 《自然》子刊:DNA雙股斷裂修復機制的研究
    Jude Children's Research Hospital）的科學家，利用染色質免疫沉澱技術（Chromatin Immunoprecipitation，簡稱ChIP）以及修飾過的I-Ppol酵素（一種能切斷DNA的酵素）來研究DNA雙股斷裂（DNA double-strand breaks，簡稱DSBs）時蛋白質參與修復的機制，除了鑑定出參與DNA修復的蛋白質外，也觀察到這些蛋白質作用的先後順序
  • Nature:DNA複製雙鏈同時完成機制
    對於該過程或機制的理解，也出現了很多挑戰，比如雙螺旋的DNA分離成兩個股鏈後，這兩股鏈會用不同的方式進行複製，然而卻能同時完成複製。根據12月17日Nature上的一篇文章，在一項由美國羅伯特伍德詹森醫學院和伊利諾斯大學共同完成的研究中，科學家關注了上述重要的問題。研究識別了3種重要的方式，解答了科學家關於DNA雙鏈同時完成拷貝的疑問。
  • Nature:最新發現一類DNA修復酶
    今年的諾貝爾化學獎頒給了三位科學家們，以表彰他們在DNA修復的細胞機制方面的研究。十月二十八日在《Nature》雜誌上發表的一項最新研究，發現了一類新的DNA修復酶。當科學家們首次發現DNA的結構時，認為它的化學性質是極其穩定的，這使得它可以作為基因藍圖，將父母的基本特徵傳遞給其後代。
  • Nature:揭示蛋白支架在修復DNA斷裂中起關鍵作用
    結果就是DNA鏈可以在每個細胞分裂周期中至少斷裂一次，並且這種頻率會因某些生活方式（比如吸菸）或先天性DNA修復缺陷而增加。這就導致不可逆轉的遺傳損傷，並最終導致疾病，比如癌症、免疫缺陷、痴呆或發育缺陷。如今，這些研究人員發現某些蛋白如何協調受損DNA的修復，從而確保它在不同代之間保持穩定，並阻止鄰近未受損DNA受到附帶損害。
  • Nat Commun:超級酶或可加速細胞DNA的修復
    在我們機體中，突變往往產生自未及時修復的DNA損傷，而突變往往會誘發疾病的發生，包括癌症和神經變性疾病等；在這項最新研究中，研究人員通過研究揭示了酶類PARP3如何識別並且發送破碎DNA鏈存在的信號，PARP3簡稱為多聚ADP核糖聚合酶3。