Immunity:A20調控IL-1β前體泛素化抑制NLRP3炎性小體活性新機制

2020-11-25 生物谷

2015年1月18日訊 /生物谷BIOON/ --近日，國際生物學頂尖期刊immunity刊登了來自加州大學舊金山分校Averil Ma研究小組的一項最新研究成果，他們發現在A20缺失的巨噬細胞中，LPS能夠單獨導致巨噬細胞中自發性產生NLRP3炎性小體活性，而這一應答過程需要RIPK3的參與。同時還發現在A20缺失的巨噬細胞中，IL-1β前體發生的泛素化能夠以RIPK3依賴的方式顯著增加。這項研究揭示了A20在抑制炎性小體相關性疾病中的發揮重要作用的機制。

 

研究人員指出，炎性小體的不恰當激活會導致許多人類疾病發生，但對於抑制炎性小體活性的機制仍然研究較少。在之前的研究中發現A20是NF-κB的抑制因子，同時還是一種泛素化修飾酶，並且有報導稱 A20可能在預防治療炎性小體相關疾病中具有重要作用。因此，在該文章中研究人員通過實驗探究了A20在抑制炎性小體活性方面的具體機制。

 

通過在巨噬細胞中敲除A20發現，TLR配體單獨作用能夠誘導巨噬細胞合成分泌出成熟的IL-1β，說明A20對IL-1β前體加工及分泌具有抑制作用。研究人員又通過實驗證明， A20能夠與IL-1β前體複合物發生相互作用，並且通過抑制RIPK3依賴性的泛素化增加，調節IL-1β前體加工和分泌，從而抑制了依賴RIPK3的NLPR3炎性小體活性。

 

綜上所述，該文章揭示了A20在抑制炎性小體活性中的重要作用，證明了A20通過抑制IL-1β前體RIPK3依賴性的泛素化增加發揮作用，闡述了A20抑制炎性小體活性的具體機制。這一研究成果對了解並治療炎性小體相關性疾病提供了很好的機制和基礎。（生物谷Bioon.com）

 

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A20 Restricts Ubiquitination of Pro-Interleukin-1b Protein Complexes and Suppresses NLRP3 Inflammasome Activity

 

Bao H. Duong, Michio Onizawa, Juan A. Oses-Prieto, Rommel Advincula, Alma Burlingame, Barbara A. Malynn, and Averil Ma

 

Inappropriate inflammasome activation contributes to multiple human diseases, but the mechanisms by which inflammasomes are suppressed are poorly understood. The NF-κB inhibitor A20 is a ubiquitin-modifying enzyme that might be critical in preventing human inflammatory diseases. Here, we report that A20-deficient macrophages, unlike normal cells, exhibit spontaneous NLRP3 inflammasome activity to LPS alone. The kinase RIPK3, but not the adaptor MyD88, is required for this response. In normal cells, A20 constitutively associates with caspase-1 and pro-IL-1β, and NLRP3 activation further promotes A20 recruitment to the inflammasome. Pro-IL-1β also co-immunoprecipitates with RIPK1, RIPK3, caspase-1, and caspase-8 in a complex that is modified with K63-linked and unanchored polyubiquitin. In A20-deficient macrophages, this pro-IL-1β-associated ubiquitination is markedly increased in a RIPK3-dependent manner. Mass spectrometric and mutational analyses reveal that K133 of pro-IL-1β is a physiological ubiquitination site that supports processing. Our study reveals a mechanism by which A20 prevents inflammatory diseases.

 

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