中國科學家揭示分枝桿菌蛋白泛素化抑制免疫

2020-11-25 科學網

中國科學家揭示分枝桿菌蛋白泛素化抑制免疫

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/1/16 16:58:32

同濟大學醫學院戈寶學和上海科技大學饒子和研究組合作，揭示了宿主介導的分枝桿菌蛋白泛素化抑制免疫。2020年1月15日，《自然》在線發表了這項成果。

他們報導宿主E3泛素連接酶ANAPC2（後期促進複合物/環體的核心亞基）與分枝桿菌蛋白Rv0222相互作用，並促進11位賴氨酸連接的泛素鏈對Rv0222的76位賴氨酸的連接，從而抑制促炎細胞因子的表達。特異性的短髮夾RNA對ANAPC2的抑制作用抵消了Rv0222對促炎反應的抑制作用。此外，Rv0222上泛素化位點的突變會削弱Rv0222對促炎細胞因子的抑制作用，並降低小鼠感染期間的毒力。從機理上講，ANAPC2對Rv0222的11位賴氨酸連接的泛素化促進了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1募集到銜接蛋白TRAF6上，從而阻止了63位賴氨酸的連接泛素化和TRAF6的激活。他們的發現確定了結核分枝桿菌用來抑制宿主免疫力的一種以前未被認識的機制，並提供了與開發針對結核分枝桿菌的有效免疫調節劑相關的見解。

研究人員表示，結核分枝桿菌是一種細胞內病原體，它使用多種策略來幹擾宿主免疫分子的信號傳導功能。許多其他細菌病原體利用宿主泛素化系統促進發病機理，但是該系統是否調節結核分枝桿菌蛋白的泛素化尚不清楚。

附：英文原文

Title: Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity

Author: Lin Wang, Juehui Wu, Jun Li, Hua Yang, Tianqi Tang, Haijiao Liang, Mianyong Zuo, Jie Wang, Haipeng Liu, Feng Liu, Jianxia Chen, Zhonghua Liu, Yang Wang, Cheng Peng, Xiangyang Wu, Ruijuan Zheng, Xiaochen Huang, Yajun Ran, Zihe Rao, Baoxue Ge

Issue&Volume: 2020-01-15

Abstract: Mycobacterium tuberculosis is an intracellular pathogen that uses several strategies to interfere with the signalling functions of host immune molecules. Many other bacterial pathogens exploit the host ubiquitination system to promote pathogenesis1,2, but whether this same system modulates the ubiquitination of M. tuberculosis proteins is unknown. Here we report that the host E3 ubiquitin ligase ANAPC2—a core subunit of the anaphase-promoting complex/cyclosome—interacts with the mycobacterial protein Rv0222 and promotes the attachment of lysine-11-linked ubiquitin chains to lysine 76 of Rv0222 in order to suppress the expression of proinflammatory cytokines. Inhibition of ANAPC2 by specific short hairpin RNA abolishes the inhibitory effect of Rv0222 on proinflammatory responses. Moreover, mutation of the ubiquitination site on Rv0222 impairs the inhibition of proinflammatory cytokines by Rv0222 and reduces virulence during infection in mice. Mechanistically, lysine-11-linked ubiquitination of Rv0222 by ANAPC2 facilitates the recruitment of the protein tyrosine phosphatase SHP1 to the adaptor protein TRAF6, preventing the lysine-63-linked ubiquitination and activation of TRAF6. Our findings identify a previously unrecognized mechanism that M. tuberculosis uses to suppress host immunity, and provide insights relevant to the development of effective immunomodulators that target M. tuberculosis.

DOI: 10.1038/s41586-019-1915-7

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-019-1915-7

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