經典的NF-κB途徑在各種免疫反應和炎性疾病中起關鍵作用。它的關鍵激酶IKKβ通過選擇性識別其下遊底物（包括p105，p65和IκBα）參與各種病理和生理過程，但這些底物的具體機制尚不清楚。底物之一p105的過度激活與Nfkb1缺陷小鼠中炎症性腸病（IBD）的發作密切相關。
近期浙江大學靳津及東南大學李異媛共同通訊在Science Advances 在線發表題為「Substrate-specific recognition of IKKs mediated by USP16 facilitates autoimmune inflammation」的研究論文，該研究發現賴氨酸238上的IKKβ泛素化在炎症過程中顯著增加。
使用質譜法，該研究確定USP16是IKKβ泛素化水平的重要調節劑，其選擇性影響p105磷酸化而不直接影響p65或IκBα磷酸化。此外，USP16在IBD患者的結腸巨噬細胞中高表達，而以髓樣為條件的USP16敲除小鼠表現出降低的IBD嚴重性。該研究為IBD的發病機制和靶向精確幹預治療提供了新的理論基礎。
另外，2019年10月31日，浙江大學靳津和東南大學柴人傑共同通訊在Cell 在線發表題為「Stress-Induced Metabolic Disorder in Peripheral CD4+ T Cells Leads to Anxiety-like Behavior」的研究論文，表明缺乏CD4 + T細胞免受應激引起的焦慮樣行為的小鼠。物理應激誘導的白三烯B4觸發CD4 + T細胞中的嚴重線粒體裂變，進而導致各種行為異常，包括焦慮，抑鬱和社交障礙。該研究揭示了CD4 + T細胞中嘌呤代謝紊亂與應激驅動的焦慮樣行為之間的關鍵聯繫。總而言之，該研究確定外周CD4 + T細胞是應激誘導的情緒障礙的關鍵介質。將來，闡明特定的CD4 + T細胞亞群是否調節焦慮症患者的情緒和行為將變得很有趣。 該研究發現對於開發針對各種精神病和代謝性疾病的有價值的治療方法具有深遠的意義（點擊閱讀）。
核因子κB（NF-κB）通路已被認識30多年，已發現其參與了各種細胞的病理生理過程。NF-κB是一種調節基因轉錄的蛋白複合物，廣泛存在於真核細胞中，可以與啟動子或增強子特異性結合，從而促進多個基因的轉錄和表達。NF-κB信號通路與免疫反應和關鍵的病理生理過程（如細胞增殖，轉化和凋亡）緊密相關。 NF-κB家族由五個成員組成，包括p50（由Nfkb1編碼），p52（由Nfkb2編碼），p65（由RelA編碼），c-rel（由Rel編碼）和relB（由RelB編碼）。這五個成員均在N末端包含一個Rel同源域，該域負責每個成員與DNA的結合。在未刺激的細胞中，存在的大多數NF-κB二聚體是無活性的，因為它們與細胞質中的抑制因子（IκBα，IκBβ，IκBξ，IκBε，Bcl-3以及前體蛋白p105和p100）結合 。
在經典的NF-κB途徑中，IKKB激酶（IKKs），包括IKKα和IKKβ，可以被許多刺激物激活，例如細菌脂多糖（LPS），腫瘤壞死因子–α（TNF-α），白介素-1（IL -1），T細胞和B細胞有絲分裂原，病毒雙鏈RNA以及各種物理和化學脅迫。經典的NF-κB途徑主要由IKKβ的作用決定，後者使IκB家族成員（如IκBα和p105）磷酸化。磷酸化的IκB家族蛋白通過泛素修飾和蛋白酶體依賴性降解將活性NF-κB分子釋放到細胞核中。IKKβ參與許多病理生理過程，並在不同的刺激和調節機制下激活不同的底物。
為了在免疫應答中執行適當的功能，IKKβ依賴於IKK的精確翻譯後調控，選擇性地識別並激活不同的底物。先前的研究表明，IKKβ在被TNF-α激活時會磷酸化p105的絲氨酸（S），這是將p105加工成p50所必需的。NF-κB必需修飾物（NEMO）選擇性地募集活化的IκBα作為銜接子，但對p105的磷酸化沒有影響。但是，決定IKKβ選擇性底物識別和激活的潛在機制仍不清楚。
經典的NF-κB途徑在各種髓樣細胞（如巨噬細胞和嗜中性粒細胞）介導的先天免疫應答中起重要作用。當被LPS，TNF-α或IL-1β刺激時，IKKβ促進p65和p50的核易位並誘導炎性因子（如TNF-α，IL-12，IL-1β和IL-6）的表達，進一步導致組織損傷。NF-κB途徑的激活也與炎症性腸病（IBD）的發生密切相關。然而，由於其在調節各種生理過程中的廣泛功能，仍然缺乏靶向NF-κB的臨床治療藥物。當前抑制NF-κB的策略主要集中在蛋白酶體阻滯劑，IKK抑制劑，核轉運抑制劑和DNA結合抑制劑上。儘管這些藥物抑制了相應的病理過程，但它們也具有廣泛的副作用，包括腎毒性和神經病，甚至可以促進腫瘤的進展和復發。因此，這些藥物不能實現臨床上有效的腸道炎症治療。
在這項研究中，發現即使沒有NEMO，p105仍然可以被輕度磷酸化。生化數據表明，在經典NF-κB信號激活過程中，IKKβ可以通過非蛋白水解泛素修飾，這種泛素化作用顯著抑制了IKKβ磷酸化p105的能力，而不會影響另一種底物IκBα。
通過使用質譜，該研究確定了一種去泛素化酶，泛素羧基末端水解酶16（USP16），它特異性結合IKKα和IKKβ，但不結合NEMO。在哺乳動物細胞中，USP16在有絲分裂過程中廣泛表達，並有助於細胞周期加工。當細胞進入有絲分裂時，USP16在G2-M轉換過程中被磷酸化，並在後期進行去磷酸化。USP16在體內特異性地在賴氨酸（K）119和K15上對組蛋白H2A進行去泛素化，但在體內不對H2B進行去泛化，從而導致隨後的H3磷酸化和染色體分離。
當與胞質分裂蛋白調節劑1結合時，USP16介導的H2A去泛素化已顯示出調節胚胎幹細胞（ESC）基因表達和造血幹細胞（HSC）功能。最近的研究表明，在活化的T細胞中，USP16特異性去除了鈣調神經磷酸酶A的K29連接的聚泛素鏈來調節其活性。T細胞中的USP16缺乏會導致外周T細胞減少以及自身免疫症狀減弱。但是，USP16在非增殖細胞中的功能仍不清楚。
在這裡，該研究結果表明，缺乏USP16的巨噬細胞和成纖維細胞的p105磷酸化水平顯著下降，而其IκBα磷酸化水平仍與野生型（WT）同窩幼仔相當。一致地，巨噬細胞中靶向NF-κB的基因在被Toll樣受體（TLRs）的獨特激動劑刺激時顯示出各種炎性細胞因子的明顯減少。髓樣細胞中有條件的USP16 KO的小鼠顯示出右旋糖酐硫酸鈉（DSS）引起的結腸炎和相關結腸癌發生症狀的嚴重減輕。該研究為IBD的發病機制和靶向精確幹預治療提供了新的理論基礎。
參考消息：
DOI: 10.1126/sciadv.abc4009
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