抗真菌藥物有何新突破？看看這4家生物公司

編者按：

雖然嚴重的全身性真菌感染十分罕見，但由於耐藥性的問題以及現有抗真菌藥物的有限性，因此依然需要儘快開發新的抗真菌藥物，為患者提供更多的治療選擇。幸運的是，隨著一些有前景的新藥即將獲得市場批准，情況可能會有所改變。

今天，我們特別關注抗真菌藥物的發展情況，共同討論抗真菌藥物的限制與挑戰，並介紹 4 家研發新型抗真菌藥物的生物技術公司。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發和幫助。

① 抗真菌藥物

開發有效無毒的抗真菌藥物是非常困難的，因為真菌是真核生物，因此它比細菌等其他微生物與人類的關係更密切。目前市場上只有三類抗真菌藥物：多烯類、唑類和棘白菌素類。這使得侵襲性麴黴菌病或念珠菌病等全身真菌感染患者的治療選擇非常有限。

在過去的 20 年中，人們對抗菌素耐藥性及其可能引起的問題進行了廣泛的宣傳。然而這些信息大部分集中於抗細菌藥耐藥性，另一小部分則是關於抗病毒藥耐藥性。而抗真菌藥耐藥性卻經常被忽視，儘管它也是一個嚴重的新興問題。

雖然皮膚、指甲和生殖器部位的局部真菌感染在人類中相當普遍，但我們對會發展成嚴重的全身性的真菌感染具有天然抵抗力。這意味著，大多數感染真菌的患者往往還患有另一種損害免疫系統的疾病。

例如，據估計 25%的 Covid-19 重症患者感染了侵入性真菌感染，特別是在接受了地塞米松或 IL-6 抑制劑等免疫抑制藥物治療後。

為了扭轉局面，為重病患者提供更多治療選擇，英國和美國的部分生物技術公司正在開發創新的治療選擇。

圖. 念珠菌是一種可以感染人類的真菌，通常針對那些住院或免疫系統薄弱的人。

② 抗真菌的局限性

目前臨床醫生治療全身真菌感染的選擇是有限的。美國抗真菌藥物研發公司 Cidara 的執行長 Jeffrey Stein 解釋說：「因為它們是真核生物，許多對真菌生長和繁殖至關重要的潛在靶點與人類的靶點相似，所以它們無法作為藥物靶點。」

多烯類抗真菌藥物是三種主要抗真菌藥物中歷史最悠久的一種，針對真菌細胞膜中的麥角固醇。這類藥物中最常用的是兩性黴素 B。雖然它在 20 世紀 50 年代後期被批准使用時，極大地改善了患者的治療效果，但它也會帶來嚴重的、有時甚至危及生命的副作用，包括發燒、心臟炎症和腎臟問題。因此，這些藥物的適用性有限。

第一批唑類化合物於 1980 年代初獲得批准。迄今為止，它們是最成功的抗真菌劑，主要是因為它們以口服製劑形式提供。但是它們也有問題：這些藥物會抑制細胞色素 p450（一種使人血排毒的「藥物代謝」肝酶）。

「當你因為其他原因住院時，你通常容易受到真菌感染。而且如果你因為其他原因住院，你通常需要服用其他一些藥物。」由於這種酶可以代謝許多藥物，因此在使用唑類抗真菌藥物時，會出現藥物與藥物之間的相互作用，並由此導致不良事件，如肝毒性。

棘白菌素類抗真菌藥物的作用靶點是葡聚糖合成酶，這種酶存在於真菌的細胞壁中，是真菌特有的。這使得它們脫穎而出，因為這意味著它與其他兩種抗真菌藥物相比具有較低的毒性。

Stein 解釋說：「但是棘白菌素確實也存在問題，它們需要每天注射一次，每次注射時間為一小時。」當你考慮到一些病人可能需要幾個月的治療，這是非常具有挑戰性的。

圖.荷蘭的鬱金香農場經常噴灑抗真菌劑，導致抗真菌耐藥性的增加。

③ 耐藥性的出現

抗真菌耐藥性比率上升已經有一段時間了。英國抗真菌生物技術公司 F2G 的營運長 Mike Birch 解釋道：「當人們認真開始觀察和檢測耐藥性時，他們發現真菌耐藥性已在全球都有記錄，5%到 10%之間的耐藥性比率很常見。」

「就耐藥真菌的百分比而言，它可能比抗細菌領域低，主要是因為耐藥的遺傳機制不同。」細菌比真菌更容易突變和傳播這些突變。但如果你看看數據，你會發現耐藥真菌在隨著時間逐漸增加。

對唑類藥物的耐藥性已成為一個嚴重的問題，這在很大程度上是由農業過度使用唑類藥物所致。西方國家多年來一直在田間噴灑低濃度的唑類藥物，因為花朵和果實特別容易受到真菌感染。

一個著名的例子是荷蘭，那裡有許多鬱金香和花卉農場。麴黴菌是一種非常常見的真菌，主要聚集在植物上，但可以感染和嚴重損害免疫力低下的人群的肺部，而用低濃度的唑類強力噴施花田導致荷蘭成為世界上耐唑類侵襲性麴黴病發病率最高的國家。

從問題的嚴重性來看，非耐藥性侵襲性麴黴病在治療後的死亡率高達 50%，但如果是具有唑類耐藥性的話，這個數字會上升到 80%。

美國抗真菌生物技術公司 Scynexis 的執行長 Marco Taglietti 強調說：「抗真菌藥物很少，當您開始具有抗藥性時，您會突然失去一半的武器。」

認識到抗真菌藥耐藥性正成為一個問題，歐洲和美國在 2012 年至 2014 年之間頒布了法規，建議不再將唑類藥物用作真菌感染的一線療法，例如麴黴菌病或侵襲性念珠菌血症。

但是，Stein 認為，儘管該建議非常合理，但由於口服製劑的方便性，許多醫療保健從業者仍會繼續向其患者開具唑類藥物。「許多念珠菌血症患者，根據醫院的情況，可能會得到一種唑類藥物的處方，只是為了防止他們惡化而住院。但是這就增加了耐藥性的可能。」

④ 新的選擇即將出現

自從 20 年前首批棘白菌素類藥物獲得批准以來，抗真菌領域的創新一直相當緩慢。然而，4 家生物技術公司一直在努力將新的治療方案推向市場。

這 4 家公司都有一種新的抗真菌藥物，目前正在進行 II 期或 III 期試驗：來自美國生物科技公司 Amplyx 的 fosmanogepix，來自加利福尼亞的 Cidara 公司的 rezafungin，來自英國生物科技公司 F2G 的 olorofim 和來自新澤西州的 Scynexis 公司的 ibrexafungerp。

「這四種藥真的很有前途，」德國科隆大學（University of Cologne）教授、抗真菌專家 Oliver Cornely 說，「雖然還有一些非常有趣的化合物，應該進一步開發，但它們的所有者是資金耗盡的公司，或者確有資金，但只能慢慢開發這些化合物。因此，就市場營銷授權而言，其他藥物還遙不可及。」

Cidara 公司的 rezafungin 藥物目前處於臨床試驗 III 期，它是棘皮菌素類的新成員。它針對多種不同的真菌感染。像其他同類藥物一樣，它必須靜脈注射，但可以每周一次高劑量給藥，而不是每天一次。

「其他三種目前可用的棘白菌素類藥物不能在高劑量下使用的原因之一是，一旦靜脈給藥，它們的水解相對較快，」Stein 解釋說，「如果臨床醫生給藥劑量再高一些，由於分解產物，患者會遇到肝臟毒性問題。而 rezafungin 非常穩定，不會分解。」

其他三種正在開發的藥物都是一流的。Scynexis 公司的廣譜抗真菌藥 ibrexafungerp 是 fungerp 類中的第一種，也是最先進的，目前處於 III 期。值得注意的是，它是一種口服配方。

Scynexis 執行長 Marco Taglietti 評論道：「口服這種抗真菌藥的效果令人驚嘆。對嚴重侵襲性真菌感染的治療實際上需要長時間的治療，因此有一種可以口服並讓患者出院的產品實際上是一個巨大的、重要的進步。」

Cornely 說：「Ibrexafungerp 與棘白菌素類藥物比較相關，因為它們有類似的作用機制。但是這種化合物對某些對棘白菌素類藥物有抗性的分離株具有活性。所以它們又不一樣。」

F2G 公司的 olorofim 處於 II 期，是第一種 orotomide 類藥物。它以一種叫做二氫丙酸脫氫酶的酶為靶點，停止真菌生長所需的嘧啶的合成。該候選藥物對治療選擇非常有限的麴黴菌以及各種罕見的黴菌和真菌感染有效，但對酵母，如念珠菌無效。

F2G 團隊正在開發 olorofim 的口服和靜脈注射試劑，該試劑由於良好的耐受性和療效的早期數據，最近被 FDA 授予突破性療法。

對於 olorofim 藥物 Cornely 評論道：「它看起來非常、非常有希望，可以解決一些完全沒有治療方法的病原體。」

Amplyx 公司的 fosmanogepix 也在 II 期試驗中，並靶向一種稱為 Gwt1 的真菌酶。真菌需要這種酶才能將甘露糖蛋白移動並固定在其細胞外壁上，以維持其結構並逃避宿主免疫系統。至關重要的是，Gwt1 特異於真菌，因此 fosmanogepix 不會與人類細胞結合併引起不良反應。

在迄今為止的試驗中，它顯示出廣泛的功效，包括對其他療法耐藥的念珠菌菌株，並且似乎具有良好的耐受性。該公司還認識到口服製劑的價值，因此正在開發該藥物的口服和靜脈注射兩種形式。

⑤ 未來發展方向

開發抗真菌藥物既困難又費時，但這四家公司的堅持不懈和耐心可能很快就會得到回報。

F2G 執行長 Ian Nicholson 表示：「這是一個長期處於陰影中的領域。」他希望目前的全球大流行會有助於突出這一藥物開發領域的重要性。

「就我們正在處理的一些病症來說，如果不進行有效的治療，死亡率會達到 90%到 100%，所以對新藥的需求非常迫切。」

儘管抗真菌藥耐藥性的發展比抗細菌藥耐藥性的發展要慢，但由於現有藥物的種類少，所以耐藥性依然成為了一個巨大的問題。

限制農業對唑類藥物的使用可能是一個答案，但是植物對這些感染的敏感性很高，因此這種做法可能會導致糧食作物的毀滅性損失。另一個解決辦法是促進這個領域的創新，開發更多的抗真菌藥物。

Stein 說：「所有這些臨床試驗都具有很大的挑戰性，並且需要很長時間，這就是為什麼該領域的公司如此之少的一個重要原因。這是臨床發展艱難的一個領域。但一旦通過測試，就有機會使用這種藥物，因為目前可用的治療和預防措施都存在缺陷。」

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原文連結：https://www.labiotech.eu/medical/new-antifungals-development/

作者｜Helen Albert

編譯｜拍了花寶貝