本文作者：魏鵬霖
編輯排版：張日鵬
真菌感染嚴重危害人類的生命健康，全球約六分之一的人深受其害。每年有150-200萬人死於真菌感染，這一數字甚至要高於死於瘧疾或肺結核的病人，並且其易傳播、難根除的特性，進一步增加了真菌感染性疾病的泛濫，因此如何發現新穎的抗真菌藥物已成為國際疾病防控研究急於突破的重大難題。
「凡毒蛇出沒之處，七步之內必有解藥」。這句話同樣適用於真菌感染性疾病。真菌、細菌等微生物因為其資源豐富，代謝產物結構的多樣化及潛在的成藥能力，且許多真菌天然產物具有良好的抗腫瘤、抗菌、免疫抑制等活性，使得其成為抗真菌藥物研究和應用的重要突破方向。
要研製新穎的抗真菌藥物，那必然要明白藥物是如何「解決」致病真菌的。一般來說，抗真菌藥物有兩種作用方式：直接殺死真菌細胞或阻止真菌細胞的生長和繁殖。但是它們是如何發揮作用的呢？
抗真菌藥物藥效針對的是真菌細胞中必需的結構或功能，而不是人體細胞，因此它們可以在不損害人體細胞的情況下對抗真菌感染。兩種常見的靶點結構是真菌細胞膜和真菌細胞壁。這兩種結構都包圍並保護真菌細胞，當其中任何一個細胞結構受損，真菌細胞就會破裂並死亡。
抗真菌藥物種類繁多，按照其化學結構和作用方式主要分為五類，分別是棘白菌素類、多烯類、嘧啶類、唑類和丙醯胺類。
棘白菌素類化合物是一類由真菌產生的環肽類化合物，通過非競爭性的抑制1,3-β-葡聚糖合成酶的活性，阻礙真菌細胞壁的形成，導致真菌細胞壁滲透性改變使細胞破裂，從而發揮抗真菌的活性。並且由於人體中不存在1,3-β-葡聚糖合成酶，故該類化合物毒性較小，頗受醫療領域青睞。而其中最著名的如卡泊芬淨（caspofungin）和阿尼芬淨（anidulafungin），可用於治療黏膜和侵襲性念珠菌感染。
多烯類抗生素及其半合成衍生物是一類大環化合物，其特徵是具有一系列對真菌活性至關重要的共軛雙鍵，如兩性黴素（amphotericin）和制黴菌素(nystatin)，該類化合物與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，使細胞膜上形成微孔，改變了細胞膜的通透性，進而使細胞膜破裂而致真菌死亡，對於念珠菌等真菌造成的皮膚及口腔感染有著極好的療效。
5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine）是一種人工合成的嘧啶類抗真菌藥物，其能通過胞嘧啶滲透酶被真菌細胞吸收，並由特異性酶胞嘧啶脫氨酶轉化為5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶在易感真菌細胞內依次轉化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷單磷酸（FdUMP，一種非競爭性的胸苷酸合成酶抑制劑），進而可以幹擾致病真菌細胞的RNA和DNA合成，抑制病原真菌生長繁殖。
唑類的伊曲康唑（itraconazole）和丙醯胺類的鹽酸特比萘芬（terbinafine hydrochioride）也是具有廣譜抗真菌活性的抗真菌類藥物，它們能通過抑制病原真菌細胞膜重要組成成分麥角固醇的生物合成來達到殺滅或抑制真菌的作用，可用於治療念珠菌和麴黴造成的感染性疾病。
近幾年來，雖然已經有多種抗真菌藥物上市，但由於多種因素的共同影響，尋找新方法、新理念來挖掘新作用靶點抗真菌藥物依舊是一個迫在眉睫的問題。其中一方面是傳統抗真菌藥物的研究方法受限於研究對象、生產產量、成本、藥物副作用等因素，傳統方法發現的抗真菌藥物數量逐年下降。另一方面，隨著抗真菌藥物的廣泛應用，抗生素藥品的濫用也成為了巨大問題，導致臨床耐藥真菌的不斷增加，進一步增大了新藥物研發的難度。
隨著DNA測序技術和分子遺傳操作技術的突飛猛進發展，使得科學家能從基因層面挖掘微生物隱秘天然產物多樣性，可通過天然產物的途徑獲得基因重組菌株，進而合成特定的天然產物及類似物以發現具有應用價值的藥物。再加上微生物生物製劑和天然活性分子可能作用於新靶點並具有較高選擇性，生物合成手段為新穎抗真菌藥物的發現和挖掘提供了一條天然、高效易編輯的探索手段。與此同時，化學合成與生物合成相結合的方法進一步開拓了未來抗真菌藥研究開發的宏偉前景，將有助於推動新一代高效、低毒性廣譜抗真菌藥物的研發。相信在全世界科學家們多領域的共同協作下，人類終將戰勝病原真菌的威脅，築起守護生命和健康的萬裡長城。
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