編者按：雷帕黴素靶蛋白TOR（Target of Rapamycin），是一種從酵母到哺乳動物高度保守的蛋白激酶。TOR是細胞感應外界營養水平進而調節生長和衰老的中心調控子。TOR被發現可以調控核糖體發生、翻譯起始、代謝、應激反應、自噬等等信號通路。從酵母中的TOR到哺乳動物中的mTOR，之前的研究大都集中於胺基酸和葡萄糖對TOR活性的調控作用。5月31日，來自哈佛醫學院 Julia R. K hler教授課題組在PNAS雜誌在線發表了一篇為「Phosphate is the third nutrient monitored by TOR in Candida albicans and provides a target for fungal-specific indirect TOR inhibition」的非常有意思的重要研究，首次證實磷酸是TOR信號通路調控的第三種營養物質。該研究表明，除胺基酸和葡萄糖之外，細胞還可以通過磷酸轉運蛋白感知磷酸濃度來調控TOR蛋白激酶的活性，以此來調控白念珠菌的細胞生長和形態發生，從而適應宿主環境的變化得以存活。此外，該研究還發現了一個新的抗真菌
感染的藥物靶點（Pho84），並且鑑定到了針對該靶點基因的兩種特異性小分子化合物，將這兩種小分子化合物與
臨床使用的抗真菌
感染藥物聯合使用，可以極大的增強殺菌的協同作用。該論文第一作者為哈佛醫學院/波士頓
兒童醫院博後，劉寧寧博士。
白色念珠菌作為人體真菌微生物組的主要組成部分，是一種人體機會性致病菌，不僅可以造成表皮感染，而且可以引起嚴重的系統性感染。近年來，
臨床上
抗生素的濫用破壞了微生物組的穩態平衡，從而使得白色念珠菌具有了很強的生長優勢和毒性，極大地危害人體的健康。同時，白色念珠菌還是造成口腔惡性腫瘤和肉芽腫瘤的關鍵因素，腫瘤患者由於細胞
免疫功能降低、放化療所致白細胞減少、廣譜
抗生素和激素的使用以及各種侵入性的治療，極易發生院內真菌感染。
ReDO計劃（即對藥物進行重新定向的腫瘤研究計劃）即國際抗癌科學家聯合在一起進行的一項大型研究，致力於開發利用常見藥物來作為新型的癌症療法。他們的最新研究表明一種常見的抗白色念珠菌藥物伊曲康唑可用於治療癌症，尤其是非小細胞
肺癌、前列腺癌及某些罕見的惡性腫瘤。另一方面，目前臨床上使用的抗真菌藥物毒副作用很大，而且由於真菌與人類同屬真核生物，在基因組上同源，使得針對真菌感染的新型靶點和藥物研發變得極其困難。 因此，對白色念珠菌致病機理的深入理解，可以增強我們對機體整個微生物組的認識，促進我們對個體的健康狀況和患病情況進行客觀正確的評估，對抗真菌感染藥物的開發有很重要的意義。
因為發現於拉帕努伊島而得名的雷帕黴素，在被發現之後的26年後，Joseph Heitman教授終於第一次發現了雷帕黴素靶蛋白TOR，這是一種從酵母到哺乳動物高度保守的蛋白激酶。TOR是細胞感應外界營養水平進而調節生長和衰老的中心調控子。TOR被發現可以調控核糖體發生、翻譯起始、代謝、應激反應、自噬等等信號通路。
雷帕黴素靶蛋白TOR信號通路在調控白念珠菌形態發生和適應宿主細胞微環境方面具有重要作用。細胞吸收外界氮源和碳源進行細胞生長和增殖主要受TORC1複合物調控。
在該項研究中，研究人員通過大規模篩選發現質子磷酸共轉運蛋白Pho84是維持TORC1正常活性所必需的。PHO84突變體對雷帕黴素極度敏感，並且可以下調核糖體蛋白S6的磷酸化水平。進一步的研究表明，Pho84調控TORC1複合體活性是特異性地通過小分子GTP酶Gtr1來完成的。但是在與白色念珠菌同源的釀酒酵母中，過表達Gtr1卻不能抑制PHO84突變體對雷帕黴素的過度敏感表型，這表明白色念珠菌和釀酒酵母在TORC1調控磷酸穩態水平上可能有所不同。Pho84可以調控TORC1響應外界磷酸濃度，TORC1也可以反饋調控磷酸穩態調控子。
此外，PHO84突變體可以顯著降低白念珠菌菌絲的生長，暗示了突變體的毒性可能有缺陷。值得一提的是，研究人員還發現了抑制Pho84蛋白的兩種小分子抑制劑-PAA和foscarnet，foscarnet是美國
FDA已經獲批上市的抗病毒藥物，這項工作發現了該藥物的新功能，也就是所謂的老藥新用。這兩種小分子化合物可以極大地增強amphotericin B 和 micafungin的殺菌活性。
因此，該項研究發現了磷酸水平是受TORC1活性調控的，而且可以通過抑制Pho84來間接抑制TORC1的活性，這為現在的抗真菌藥物的研發提供了新的策略，新的靶點和新的小分子化合物。
研究亮點：
1、發現了雷帕黴素靶蛋白激酶TOR感知的第三種營養物質—磷酸。細胞如何感知並吸收外界營養物質對於細胞的存活至關重要，該項研究表明，除胺基酸和葡萄糖之外，細胞還可以通過磷酸轉運蛋白感知磷酸濃度來調控TOR蛋白激酶的活性，以此來調控白念珠菌的細胞生長和形態發生，從而適應宿主環境的變化得以存活。
2、發現了一個新的抗真菌感染的藥物靶點（Pho84）：該發現具有重要的意義，因為迄今為止所發現的對真菌有抑制作用的天然產物的所有靶點基因，還沒有一種直接應用於抗真菌感染治療，其中包括眾所周知的蛋白TOR， Calcineurin和Hsp90。因為這些靶點基因在人體內有相應的同源蛋白，抑制該靶點基因的同時也會對人體產生毒副作用，但是該研究發現的靶點基因在人體內沒有同源物，可以避免對人體產生毒副作用，因此可以作為良好的抗真菌藥物的靶點。
3、發現了針對該靶點基因的兩種特異性小分子化合物：該研究表明，這兩種小分子化合物可以特異性地抑制該靶點基因的表達，其中一種是美國FDA已經批准的臨床抗病毒藥物foscarnet，我們發現了該藥物的新用途和新機理。該兩種藥物對於真菌菌絲的生長均有良好的抑制效果。
4、將這兩種小分子化合物與臨床使用的抗真菌感染藥物聯合使用，可以極大的增強殺菌的協同作用。藥物聯用後，抗真菌感染的金標準藥物「兩性黴素B」的最低臨床使用劑量可以降低十倍，極大地降低了「兩性黴素B」對腎臟等器官的毒副作用，並且對真菌細胞的生長可以達到完全抑制。
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作者簡介：
第一作者： 劉寧寧，博士畢業於上海生化所，師從周金秋教授。目前在哈佛醫學院/波士頓
兒童醫院做博後。
通訊作者：Julia Koehler教授，師從著名的遺傳學家Gerald R. Fink教授（酵母遺傳學的先驅，美國科學院院士，美國藝術科學院院士，MIT-Whitehead創始人和前所長，AAAS前主席，美國遺傳協會前主席）。長期從事環境營養和白念珠菌形態發生之間的相互關係。
原始出處：