前沿:「延壽神藥」雷帕黴素吃多了,可能老得更快

文章來源：用心科普抗衰老知識的公眾號【時光派】

作者：@馬猴 亞利桑那大學——神經科學與認知科學

聽我說，雷帕黴素又「翻車」了。

現在一提到雷帕黴素機制性靶標（mTOR），大腦就會條件反射式的想到兩件事：第一，它是細胞生長的指揮官，第二，覺得抑制它就能延年益壽。考慮到mTOR抑制劑雷帕黴素近十幾年裡所表現出的優秀抗衰老能力，被對它的愛衝昏頭腦，稱它為「神藥」，覺得誰吃誰長壽，也不是不能理解。但是近日一項由美國康奈爾大學主導的研究為我們敲響了警鐘：過低的mTOR活性將會引發造血系統衰老[1]。

這項研究於2020年4月14日發表在臨床醫學期刊《Journal of Experimental Medicine》上

研究起始於一組令人意外的實驗數據，24個月大的老年小鼠在接受了為期兩周的低劑量雷帕黴素攝入後（14ppm，即百萬分之14的濃度），體內的白細胞和血小板計數開始顯著降低，造血幹細胞和祖細胞（HSPCs）功能也被嚴重擾亂。

隨後研究人員又發現，在造血系統被人為損傷後，攝入雷帕黴素的老年小鼠體內的造血幹細胞恢復速度大幅減慢。顯然，雷帕黴素損害了老年小鼠的造血系統功能，尤其是其中的造血幹細胞，並且這種損傷狀態像極了衰老。

本應起到延壽作用的雷帕黴素，怎麼反而好像進一步加深了造血幹細胞的衰老？在整合先前的研究資料後，研究人員推斷，或許問題的根源是骨髓內皮細胞龕（BMEC niche）。骨髓內皮細胞龕的角色類似「飼主」，負責為骨髓中的造血幹細胞提供看護和營養，年輕的骨髓內皮細胞龕能讓衰老的造血幹細胞恢復青春，但衰老的骨髓內皮細胞龕也能加速年輕造血幹細胞的老化。最重要的是，它是少數需要mTOR活性來維持自身年輕狀態的組織[3]。所以，被雷帕黴素抑制的，極有可能是骨髓內皮細胞龕中的mTOR，間接的造成了造血幹細胞的衰老。

想要驗證這一假說，首先要確定只有內皮細胞的mTOR被抑制，對此，這支來自康爾奈的團隊立刻就表現出了常青藤特有的財大氣粗，直接通過基因技術敲除了年輕小鼠所有內皮細胞中的mTOR……

「為了這個計劃，你需要買下整個頭等艙。」「我買下了整個航空公司，這樣更省事。」

果然，KO組年輕小鼠體內造血幹細胞的γH2AX灶點（foci），α-微管極性（α-Tubulin polarity）等衰老相關指標均變至老年小鼠水平，幹細胞內基因表達的改變傾向也與衰老的幹細胞無異。研究人員在後續實驗中還通過RNAi技術分別幹擾了內皮細胞中mTORC1和mTORC2相關靶點的表達，發現對兩條通路中任何一部分的擾亂都會造成年輕造血幹細胞的迅速衰老。這些結果共同說明，內皮細胞中mTOR信號的缺失確實會導致造血幹細胞的衰老。

但如果降低mTOR活性會引發衰老，那麼提升它的活性，理論上也就有可能返老還童。於是研究人員將衰老的造血幹細胞移植進了mTOR正常表達的小鼠體內，發現幹細胞的功能得到了迅速的恢復，利用mTOR實現了造血幹細胞的返老還童。誰能想到，人人喊打的mTOR經研究人員之手，居然成了維持造血系統年輕的良藥。

時光派點評:

造血系統作為維持身體年輕狀態的重要部分，意外地的需要mTOR活性來支撐自己，過分抑制mTOR將直接造成骨髓內皮細胞龕的衰老，進而引發造血幹細胞功能老化。不過筆者認為，研究人員對小鼠全身內皮細胞，而不是骨髓內皮細胞龕這一特定組織中的mTOR進行基因敲除，可能會對實驗結果的準確性有一定影響。

其實這項研究所傳達的信息像極了巴普洛夫和他的狗：聽到鈴響，就以為會有飯吃，見到雷帕黴素，就以為吃下去便可長壽，這種認識對於抗衰老不會有任何幫助，我們需要看到的是更完整的圖景，比如巴普洛夫實驗暗示了學習的原理，雷帕黴素的作用顯示了mTOR與衰老的關係。

我們用之前小鼠延壽實驗的巨大成功欺騙自己，認為只要單純的吃下mTOR抑制劑，壽命就能得到延長，完全無視掉mTOR與不同組織的不同作用原理。雷帕黴素「翻車」，是因為駕駛它的司機忘記了看路，當我們無視原理只看結果時，科學也就變成了巫術，這在抗衰老中是最不可取的行為。

只有基於對原理的理解，研究人員才能設計出文章最後的返老還童「騷操作」，把抗衰老研究中的一次「翻車」轉化為新思路。其實隨著對雷帕黴素和mTOR通路理解的加深，科學家做出的類似騷操作還有很多，最有代表性的，還要數藥物連用，基於對多種藥物作用機理的理解，搭配使用，使它們相互促進功效，抵消副作用。

比如在4月10日就有一隻韓國團隊通過藥物連用的策略，使用二甲雙胍消除了雷帕黴素的部分副作用[4]。我們時光派之前也曾發表過一份非常硬核的抗衰老藥物聯用設計清單，強烈推薦給大家，在追求抗衰老結果的同時，也看看這份清單的梳理思路，而不是照著吃藥，領略一下貫通抗衰老機制本身的樂趣。

時光派不會錯過任何一個有價值的抗衰老研究 ，想了解更多抗衰老科學知識就關注我吧！