「時光派」作者：@馬猴
亞利桑那大學——神經科學與認知科學
端粒不好，別吃神藥。
雷帕黴素機制性靶標，也就是mTOR，可能是現在最火熱的抗衰老靶點之一。它感知生物體內養分的豐富程度和荷爾蒙信號，並依此「催促」細胞的生長和能量代謝。一旦mTOR被抑制，細胞的「生活節奏」就會慢下來，生物的衰老過程也就得到了減緩[1]。我們時光派多次介紹的雷帕黴素，就是現在最常見的一種mTOR信號通路抑制劑[2]。
基於這些信息，一直在關注端粒問題的著名科研團隊Blasco小組在最新的研究中問到：既然雷帕黴素能抑制mTOR從而延長壽命[2]，端粒過短又將縮短壽命[2]，那給端粒過短的小鼠吃雷帕黴素，能否抵消甚至逆轉短命跡象呢[3]？
這項研究於2020年3月3日發表在著名期刊《Nature Communications》上。
研究的結果令人大跌眼鏡。為了確認雷帕黴素的延壽功效，實驗首先給作為對照組的健康小鼠進行了的長期雷帕黴素餵食（42ppm）[4]。不出預料，健康小鼠的壽命被大幅延長，其中壽命中位數增長高達39%。隨後研究人員通過基因技術生成出一種天生端粒過短的小鼠（Terc/）作為實驗組，並在它們身上再次測試了雷帕黴素的延壽效果。令人意外的是，服用了這一「抗衰神藥」後，端粒過短的小鼠居然壽命更短了。
實驗發現雷帕黴素意料之中的延長了健康小鼠的壽命，其中壽命中位數增長高達39%。然而意料之外的是，對於缺陷小鼠Terc/小鼠，雷帕黴素非但不能起到延壽的作用，還進一步縮短了其16%的壽命。
難道雷帕黴素翻車了？莫慌，且看下文。
研究人員對這怪異的現象提出了種種假設，逐一檢測了所有可能造成Terc/小鼠減壽的因素，然而結果卻顯示雷帕黴素和這些因素毫無關聯，就連端粒的長度都不影響。
對照組與Terc/小鼠腸萎縮程度對比（右）：腸萎縮是端粒過短小鼠最常見的致死原因，但是數據顯示攝入雷帕黴素並不加劇腸萎縮症狀，統計角度上症狀甚至還有所減緩（深灰色：嚴重，淺灰色：中度，白色：輕微）。
對照組與Terc/小鼠端粒長度對比。來自腸道（左）和肝臟（右）的組織樣本顯示攝入雷帕黴素對小鼠的端粒長度沒有影響。
不過有一項數據吸引了研究人員的注意：攝入雷帕黴素的Terc/小鼠體內的核糖體蛋白S6（pS6）磷酸化水平與對照組小鼠一致。沒有攝入雷帕黴素的Terc/小鼠體內的pS6磷酸化水平卻明顯高於對照組。也即，雷帕黴素降低Terc/小鼠的pS6磷酸化水平。小鼠減壽的秘密就藏在這組數據裡。
pS6是mTOR信號通路的下遊因子之一，當mTOR通路被激活，pS6就會被磷酸化，繼而引發一系列的代謝上調。因此Terc/小鼠pS6的變動暗示著它們體內的mTOR通路被過度激活，發生了超活化，而雷帕黴素則將mTOR抑制回正常水平。對Terc/小鼠進行大劑量的雷帕黴素腹腔注射（2mg/kg體重）後，小鼠體內pS6磷酸化水大幅降低至正常水平之下，進一步驗證了此觀點。
PS6蛋白的磷酸化是mTOR信號通路調控細胞增長和能量代謝的途徑之一。同理，雷帕黴素對mTOR的抑制會減少pS6的磷酸化，降低細胞增長和代謝速度，最終起到延緩衰老的作用。
結合使用雷帕黴素後Terc/小鼠的壽命會進一步縮短這個事實，我們就能建立起這樣一個假設：當小鼠的端粒過短時，體內的mTOR信號就會代償性的增強，提升能量代謝。這或許是先天端粒缺陷之下，小鼠的求生「本能」。
考慮到端粒過短會造成發持續性DNA損傷反應（DDR），引發DNA修復機制，持續性的消耗大量能量[5]，這一假設確實具有一定說服力，但是最終結果如何還需要之後更多實驗的驗證。眼下需要確認的是Terc/小鼠的mTOR通路是否確實發生了超活化。
Terc/小鼠和對照組小鼠的RNA測序結果對比證實了這一點，Terc/小鼠的mTOR通路確實發生了超活化。有趣的是，除mTOR迴路之外，以PI3K-AKT和Ras迴路為代表的多條代謝相關上遊迴路也出現了超活化，這再次支持了端粒過短的情況下，小鼠會代償性的增強mTOR信號，以提升自身的能量代謝作為求生手段的假說。
基因集合富集分析（GSEA）顯示在端粒過短情況下被超活化的所有迴路，包含mTOR信號通路、胰島素信號通路、固醇和脂肪酸生物合成迴路、PPAR迴路、凋亡迴路、PI3K-AKT迴路，和Ras迴路等。
小結
在以往基於健康小鼠模型的研究中，我們認為降低mTOR通路活性是增加壽命的關鍵，而此次雷帕黴素的延壽實驗卻發現，對於端粒過短的小鼠來說，維持mTOR通路的高度活性不受影響反而成了一種根本的求生手段。這其中的原理目前尚不明晰，可能是有由於端粒過短引發的DDR等生物事件需要消耗大量能量，因此小鼠代償性的提升自身mTOR通路活性來滿足這些能量需求。
此外，先前有研究表明mTORC1迴路在老年小鼠的部分器官中有超活化現象[6]，說明這種現象或許是自然生理衰老的一部分，而不是異常衰老的原因。
當然，這項研究又一次地強調了筆者見縫插針就在宣傳的觀念：了解原理才能科學續命，不然續命神藥也能吃出減壽效果，雷帕黴素也沒那麼神。
時光派相信「知識讓歲月回頭」，並長期專注於抗衰老知識科普，為廣大讀者提供最全、最新、最專業的抗衰老研究。想了解什麼是衰老，如何正確幹預衰老（雷帕黴素、二甲雙胍、或是運動、熱量限制有用嗎），不妨查閱時光派歷史發文充充電~