第一作者：上海海軍軍醫大學第一附屬醫院骨科吳嶽嵩，上海海軍軍醫大學第一附屬醫院呼吸與危重症醫學科黃海東、白衝
通訊作者：白衝
人生七十古來稀，但年逾古稀的吳嶽嵩教授卻不願就此頤養天年。早在2013年，本該退休的吳教授放棄了舒適愜意的晚年生活，毅然來到海南省萬寧市，在手術室中繼續為萬寧人民發光發熱，被人們稱為「定海神針」。而今年的「新冠」疫情來勢洶洶，也是讓吳老憂心忡忡。看著患者一天天被病魔折磨，而我們卻缺乏行之有效的應對手段，吳老心急如焚。他犧牲自己的休息時間廣泛閱讀文獻，並結合自己多年的臨床診治經驗，寫下這篇文章，通過自己的方式來為國家、為病痛中的患者奉獻自己全部的力量，也為「新冠」肺炎的救治提供了新的思路方法。
吳嶽嵩教授
目前，重型新冠肺炎中的危重型患者即使用上有創機械通氣和體外膜氧合治療均告無效的情況下，探求一種新的治療方法來挽救生命。吳嶽嵩教授從支氣管肺泡灌洗術的起源、發展和最新進展作一系統的文獻回顧，結合重型新冠肺炎的發病特點、病理變化來探討支氣管肺泡灌洗術的關鍵作用，為當前和今後類似病症找尋治療新途徑。
吳嶽嵩教授為患者做手術
支氣管鏡診療模式涉足幾乎所有肺部疾病
以往呼吸系統疾病診治主要根據臨床病史、體檢結果、體液常規、胸片和CT等進行。今天，支氣管鏡檢查已經發展成為肺部疾病的一個重要學科專業。介入性肺科醫師和胸外科醫師都在擴大和開發支氣管鏡的應用範圍和界限，以安全、低廉和高效的診斷和治療模式涉足到幾乎所有肺部疾病。在國內，上世紀七十年代北京協和醫院首先引進纖維支氣管鏡，至九十年代國內幾乎所有大型綜合性醫院都開展支氣管鏡檢查和治療。至今，國內多數大中醫院都在採用支氣管鏡開展氣道良惡性腫瘤、支氣管結核、球囊擴張、金屬支架置入、氣道內超聲、氣道內雷射、氬等離子體電凝（APC）、冷凍氬氦刀冷凍、微波熱凝等支氣管鏡介入性肺臟病學治療的新領域。自2004年起使用電磁導航支氣管鏡微創診療技術，為肺部疾病的診治打開更加寬廣的天地。
新一代Olympus ELE支氣管鏡具有插入管旋轉功能和增加遠端彎曲，更寬的角度範圍和插入管旋轉功能提供了最重要的設計改進。支持更容易操作和更平滑的插入，減少了操作人員的疲勞。旋轉功能有助於在引入藥物和附件時更容易進入活檢埠。特別是在長時間的操作過程中。這些過程在進入挑戰性區域如右上葉支氣管時更為明顯。各種新的手術，如放射電子束引導活檢，導航支氣管鏡，以及使用線圈和瓣膜的支氣管鏡肺減容術，正變得越來越普遍。
2018年發布的第三代奧林巴斯超聲支氣管鏡具有更寬的上角範圍，目前可以在更廣泛的區域通過新的超聲支氣管鏡得到成功應用。為了推進支氣管鏡的發展，1992年成立了「美國支氣管病和介入性肺臟病協會」（American Association for Bronchology and Interventional Pulmonology AABIP），創辦了「支氣管和介入性肺臟病學雜誌」（Journal of bronchial and Interventional Lung Science JOBIP），多次舉辦「介入肺臟病學」培訓和教育項目，成立介入性肺臟病學的專業認證委員會，從此，這一子專業的學術地位明顯加強。
支氣管肺泡灌洗技術快速發展
毫無疑問，支氣管肺泡灌洗(BAL)是在支氣管鏡應用的基礎上發展起來的。1927年Stitt首次報導了支氣管肺泡灌洗術及其在經硬質支氣管鏡導管插入鹽水進行支氣管灌洗的應用，1932年Stitt創造了「支氣管灌洗」一詞。 最初用作研究下呼吸道免疫在各種動物模型中的反應變化，直到1960年代末和1970年代開始應用於研究人類。Reynolds 和 Newball是首先將該BAL用於人類的先驅，他們在生理鹽水洗胃的啟發中想到用同樣的方法於肺部的清洗技術。從此為呼吸系統疾病的診斷和治療提供了一種新的診治手段，並於1974年發表了他們的臨床應用論文。隨著臨床水平的提高,進一步發現從支氣管肺泡灌洗液(BALF)中可以獲取細胞學、可溶性蛋白、酶類、細胞因子、生物活性介質等多種信息,因此BAL成為診斷某些肺疾病如支氣管肺癌、間質性肺疾病、肺部感染性疾病的重要手段。而隨著BAL的廣泛應用，為規範BAL操作技術,中華醫學會呼吸病學分會根據我國具體情況於2002年制定了「支氣管肺泡灌洗液細胞學檢查技術規範(草案)」， 更是於2017年發表了「肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測中國專家共識(2017年版)」。對我國的BAL的應用、推廣和良性發展起到極大的促進。
BAL是指通過支氣管鏡向支氣管肺泡內注入生理鹽水並進行抽吸,收集肺泡表面液體(診斷性)及清除充填於肺泡內的物質(治療性),進行炎症與免疫細胞及可溶性物質的檢查,達到明確診斷和治療目的的技術。雖然許多報告認為BAL是一項安全性較高的診治技術，但在術中由於灌流區域肺泡通氣量減少甚至為零，灌洗區的血流得不到充分氧合，其成分近於靜脈血，低氧血症將不可避免。為此，BAL術前要作好充分的準備工作，包括了解和評估患者心肺功能狀態，由技術操作要嫻熟，術中嚴格按照「肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測中國專家共識」中的規範進行。「雙腔氣管內插管」可減少BAL術中低氧血症的較好方法，值得推薦。
新冠疫情全球蔓延
COVID-19是一種新型病原體，於2019年12月下旬在中國武漢首次鑑定。這種病毒是導致人類嚴重呼吸道疾病和肺炎樣感染的持續爆發的原因。由於中國和國外的病例數量不斷增加，世衛組織宣布冠狀病毒為全球衛生緊急事件。到2020年1月7日，中國科學家從這些病毒感染的肺炎患者中分離出一種新型冠狀病毒，嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2（SARS-CoV-2；以前稱為2019 nCoV），世衛組織於2020年2月將其命名為2019冠狀病毒病（COVID-19）。
國際病毒分類學委員會的冠狀病毒研究組在2020年2月7日發布的聲明中指出，目前爆發的下呼吸道感染，包括呼吸窘迫症候群，是在短短20年內第三次動物冠狀病毒向人類蔓延，導致大規模流行。這裡，國際病毒分類學委員會的冠狀病毒研究組(CSG)負責制定病毒的官方分類和冠狀病毒科的分類命名(分類法)，評估了暫時命名為2019-nCoV的人類病原體的新穎性。根據系統發育、分類和已建立的實踐，CSG正式承認該病毒為與嚴重急性呼吸症候群相關的冠狀病毒(SARS-CoVs)的姊妹病毒，並將其指定為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)。
我國近二個月中已經出現8萬多感染患者，死亡病例高達3千多。經初步了解，新冠肺炎的死亡原因複雜。根據周飛飛等19位學者最新專題報告中的數據]，從813例成人患者中符合統計要求的191名住院患者納入最終分析。住院期間死亡54例，出院137例。發現敗血症是最常見的併發症，其次是呼吸衰竭、ARDS、心力衰竭和敗血症性休克。32例患者需要有創機械通氣，其中31例（97%）死亡。發病至有創機械通氣的平均時間為14.5d（12.0～19.0）。體外膜氧合治療3例，無1例存活。
重型新冠肺炎患者治療十分困難
從周飛飛等的報告中不難看出，這類患者，特別是重型新冠肺炎患者的治療十分困難，即使用上有創機械通氣和體外膜氧合治療均告無效。分析其原因可能是病毒侵犯了下呼吸道，大量肺泡中出現了大量細胞脫落和分泌物無法排出相關。再加上感染細菌，導致敗血症，加重已經出現的急性呼吸窘迫症候群，最後出現心力衰竭等多器官衰竭而亡。
（1）急性呼吸窘迫症候群
1967年Ashbaugh等首次詳細描述急性呼吸窘迫症候群(ARDS)發病因素、臨床特徵等問題。之所以命名為ARDS是因為當時在內科和外科病人中都發現了類似的肺損傷臨床表現，與之前描述的早產兒嬰兒呼吸窘迫症候群有許多相似之處。2016年Bellani等 16位學者統計了50個「國家重型監護室」ARDS患者的流行病學、護理模式和死亡率。結果：29144例患者中，3022例（10.4%）符合ARDS標準。其中2377例中輕度患者佔為30.0%、中度為46.6%、重度為23.4%。院內死亡率輕度為34.9%、中度為40.3%、重度為46.1%。說明ARDS的嚴重程度和搶救難度。並認為，ARDS特徵是瀰漫性肺泡損傷和肺泡毛細血管膜損傷、低氧性呼吸衰竭、動態肺順應性降低和雙側放射學浸潤。研究發現，瀰漫性肺泡損傷與肺內巨噬細胞的活化有關，活化的巨噬細胞釋放多種細胞因子，包括白細胞介素1β、6、8和腫瘤壞死因子α。這些細胞因子反過來又刺激更多的多形核細胞（PMN），特別是中性粒細胞，進入肺部並激活。活化的中性粒細胞釋放出大量的脂質介質、蛋白酶和氧化劑，這些物質繼續傷害肺，並使ARDS進入惡性循環，使病情迅速惡化。
Huppert等近年明確提出，ARDS具有顯著的臨床和生物學異質性，即ARDS至少具有兩種亞表型，其中30%的ARDS為「高反應性」亞表型，特徵是反應性標記物增多，酸中毒和休克更嚴重，臨床治療的預後也更差。今後的臨床試驗應注意這些亞表型，幫助我們更好地了解ARDS的病理生理學和提出不同的治療幹預。
這次許多重危新冠肺炎患者的發病變化十分突然，徐哲等[19]報告的1例患者住院後的前12天病情一直比較平穩，這期間曾接受幹擾素、洛匹那韋聯合利託那韋、莫西沙星和甲基強的松龍等藥物治療；在住院第13天，血氧飽和度仍保持在95%以上。但住院第14天下午，突發低氧血症和呼吸急促並迅速惡化。儘管接受了經鼻高流量氧療(HFNC)，但血氧飽和度降至60%，當晚患者心搏驟停。同時，我們還看到許多病人出現了類似的病情變化，這些病情的演化與ARDS十分相似，上述病例的屍檢報告也提示，符合ARDS。
（2）感染和敗血症的出現
周飛飛等的報告中還可以發現，確定有近40%的成人社區獲得性肺炎患者因病毒感染而發生敗血症，他們的研究中也發現超過一半的患者出現敗血症。此外發現超過70%的患者白細胞計數低於10.0×10/L或降鈣素原低於0.25ng/mL，並且這些患者入院時未檢測到細菌病原體。更嚴重的膿毒血症也很常見，可能是SARS-CoV-2感染直接引起的，其發病機制尚需進一步研究。
（3）機體免疫損傷
姚小紅等報告3例COVID-19遺體多部位穿刺組織病理學研究提示，多臟器小血管內透明血栓提示患者生前發生了瀰漫性血管內凝血（DIC）。推測患者心肌急性損傷和小血管損傷可能是由於病毒感染誘發炎症的全身反應所致。本組病例和已有報導顯示的患者死亡前血漿白細胞介素（IL）-6 和 IL-10 等多種細胞因子顯著升高以及補體激活，也支持這一推斷。這提示，在救治上應調整免疫反應、控制炎症因子風暴和減輕免疫損傷。
因此，新冠肺炎患者出現上述一系列病理改變，更加重病情的複雜性，必然增加治療的難度。
細數新冠肺炎治療對策
1、ARDS的治療進展
國際病毒分類學委員會的冠狀病毒研究組(CSG)已經認為引起新冠肺炎的病毒為與嚴重急性呼吸症候群相關的冠狀病毒(SARS-CoVs)的姊妹病毒，定義為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)，該病毒主要侵犯下呼吸道，出現呼吸窘迫症候群等臨床病症。
目前的一些研究結果認為，ARDS的治療仍是支持性的，包括機械通氣，預防和治療應激性潰瘍和血栓栓塞，營養支持等。低潮氣量，呼氣末壓力和保守的液體療法可能改善結果。
2019年，Huppert等發表的一篇有關「ARDS的發病機制」的論文中提出二種治療方法有臨床應用的前景。其一，間充質幹細胞(MSCs)療法可能提供抗炎症作用，這種作用是多模式的，並且對肺部的細胞微環境有反應。其二，鑑於肺泡內皮和上皮通透性在ARDS發病機制中的中心作用，一種治療策略是靶向穩定內皮和上皮細胞-細胞連接的分子鞘氨醇1-磷酸（S1P），S1P是一種脂類，被內皮細胞（如S1Pr1）上的G蛋白偶聯受體識別，並介導內皮屏障的完整性。在體外和體內模型中，S1P增強肺和系統內皮的完整性，與S1Pr1結合後將導致肌動蛋白細胞骨架重組，有助於穩定內皮和上皮屏障的蛋白質，因此具有治療潛力。
MSCs被認為是一種很有前途的新型細胞治療方法。在ARDS的臨床前模型中，MSCs治療顯示出良好的效果。但在危重型ARDS患者中應用MSCs的安全性尚未確定。他們進行了一項2a期試驗，以評估中重度ARDS患者應用MSCs後的安全性。從2014年3月24日到2017年2月9日，從1038名患者中選出60名符合治療條件分兩組進行比較研究。兩組28天死亡率無差異。在基線檢查時，MSC組在急性生理學和慢性健康評估III（APACHE III；104[SD 31]vs 89[33]）、分鐘通氣量（11.1[3.2]vs 9.6[2.4]L/min）和PEEP（12.4[3.7]vs 10.8[2.6]cm H 2O）方面的平均得分數值高於安慰劑組。調整APACHE III評分後，28天死亡率的危險比為1.43（95%CI 0.40-5.12，p=0.58）。MSCs的存活率在36%～85%之間。因此認為，中重度ARDS患者靜脈注射MSCs是安全的，但需要更大規模的試驗來評估療效[18]。
2、BAL對重型新冠肺炎的治療
我國的醫務人員在這次應對新冠肺炎治療的艱難工作中作出巨大貢獻，也積累大量一手經驗，包括使用抗病毒藥（如洛必那韋、利託那韋等）、幹擾素、特異抗體（康復患者血清）等，對特殊患者也採用糖皮質激素和抗生素等。然而對於一些重型患者的救治還缺乏更多的應對方案。我們根據以往臨床工作中搶救重危患者積累出的經驗，尤其是搶救ARDS的成功經驗，認為BAL是一個值得推薦的治療方法。
（1）BAL用於重型新冠肺炎的依據
主要依據有二點：第一，周飛飛等報告中的數據已經顯示，32例患者有創機械通氣中31例死亡，體外膜氧合治療3例，無1例存活。表明這類患者再用有創機械通氣體還是體外膜氧合治療均告無效，必需改變治療策略和目標。第二，新冠肺炎死亡病例的屍檢結果：羅偉仁等報告一例65歲男性患者屍檢報告，發現肺切面表現出嚴重的充血性和出血性改變。主要病理改變為毛細支氣管炎、肺泡炎伴上皮細胞增生、萎縮、脫落、鱗狀化生。大量肺間質纖維化，部分透明變性，出血性肺梗塞程度不等。小血管增生，血管壁增厚，管腔狹窄，閉塞，微血栓形成。局灶性單核細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤肺間質。肺泡上皮細胞萎縮、空泡變性、增生、脫落和鱗狀化生。肺泡腔充血明顯，含粘液、水腫液、脫落上皮細胞和炎性細胞。徐哲等報告另一例北京男性患者的屍檢結果顯示，組織學檢查中可見雙側瀰漫性肺泡損傷伴細胞纖維粘液樣滲出物，右肺可見明顯的肺細胞脫屑及透明膜形成，左肺組織顯示肺水腫伴透明膜形成。姚小紅等報告提示，新冠肺炎是一種以肺部滲出性炎、廣泛透明膜形成伴部分肺泡壁破壞為主要病變特徵，同時還有支氣管黏膜上皮損傷，II 型肺泡上皮細胞明顯增生和脫落。認為這種氣道不暢和氣-血屏障損害，可能是低氧血症和呼吸功能衰竭的關鍵病理基礎。
上述5例最新發表的新冠肺炎非倖存者的屍檢報告說明，死亡的根本原因在於肺組織受到COVID-19病毒的直接侵害，尤其是下呼吸道發生的嚴重病變，支氣管和肺泡組織的滲出、肺泡壁破壞、肺泡腔含有粘液和各種脫落細胞，肺泡肉質變和間質纖維化，氧氣無法到達肺泡表面進行氧交換。此時的肺泡即使加壓給氧，也無法到達肺泡內，反而加重肺泡內異物的清理，結果只能是病變越來越嚴重。
這些病理結果提示我們，只有直接能清除支氣管和肺泡內脫落細胞和滲出液，改善肺組織血液循環，才可能讓部分患者挽回生命。
（2）BAL用於重型新冠肺炎的風險
對於已經造成幾千醫務人員感染和幾十位醫務人員死亡的新冠肺炎的現狀，必須改變現有醫務人員與患者直接接觸的治療模式。但是，採用現有的BAL操作模式，對操作人員的風險更是顯而易見的，可能數倍於單純氣管插管的風險。最好的方法應當考慮採用人工智慧和醫用機器人。
（3）新冠肺炎採用BAL的具體措施
第一、「醫用機器人」替代醫務人員行BAL操作：儘快研發和應用「護士機器人」、「氣管插管機器人」和「支氣管肺泡灌洗機器人」來替代醫務人員行BAL操作。目前國內外正在將「醫用機器人」引入醫療系統，如達文西機器人外科手術系統(da vinci surgical system, DVSS)已經投入臨床正式使用。2015年前的統計表明，全球共有3 000多臺DVSS。截止2015年底，中國已有42臺DVSS，完成手術11445例，歷年總計完成手術22 917例，數據增長似乎正在跨入井噴。目前用DVSS施行的手術難度較BAL大，因此，只要運用簡版DVSS即可完成「氣管插管」和BAL操作。在這次抗擊新冠肺炎的戰略中，為了降低醫務人員被氣溶膠傳染的風險，海軍軍醫大學等單位用簡易裝置，帶有主動排氣和病毒過濾作用的透明隔離防護罩，該裝置基於一線抗疫醫療的需要，配有帶有伸入式手套可以在防護隔離同時進行涉及傳染危險的氣管插管、氣管切開以及常規的每日吸痰等操作中。這一類裝置，也可以用於BAL的操作中。
第二、推薦「雙腔氣管內插管」技術，減少術中可能出現的「低血氧症」：馬孝武等報告了2013年6月-2015年9月期間在醫院接受BAL治療的肺部感染患者98例，他們採用了「雙腔氣管內插管」單肺通氣全身麻醉的方法獲得良好效果。能夠在保證理想麻醉效果的同時，通過單肺通氣滿足患者血氧飽和度，保證全身各組織器官的氧供，減少術中及術後的各種併發症和不良反應，並為BAL爭得更長的時間，從而能夠更加徹底地對全肺灌洗，獲得更好的治療效果。
第三、氣管內注射可溶性NO供體SNAP的臨床試驗：Kosutova等近年一篇實驗論文可能對治療ARDS帶來希望。已有研究表明，外源性一氧化氮（NO）除了具有血管舒張和支氣管舒張作用外，還具有一定的抗炎作用，如抑制白細胞內皮細胞粘附、血小板-白細胞聚集、肥大細胞脫顆粒、產生炎性介質以及血管通透性的調節等。S-亞硝基-N-乙醯青黴胺（SNAP）是一種NO釋放化合物，也顯示出迅速且持續數小時的支氣管擴張以及體外和體內脂多糖暴露的抗炎作用。由於這些特性，Kosutova等也期望SNAP可以用於緩解ARDS相關的變化。研究結果表明，氣管內注射可溶性NO供體SNAP可顯著改善呼吸參數，減輕肺損傷和水腫形成。這些有利的結果可能預示著在ARDS患者中可溶性NO供體的應用前景。這也給BAL的同時可以將NO直接到達支氣管，對ARDS的治療發揮良好作用。
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