原創 CACP報導小組 醫學界呼吸頻道 來自專輯CACP 2020
沒有標準答案
新型冠狀病毒肺炎席捲全球，目前已經有超過1600萬人確診感染新冠病毒（COVID-19），累及死亡超過60萬人。
新冠病毒肺炎的治療一直以來都是國內外專家學者研究的重點，影像和病理結果顯示部分新冠病毒肺炎患者會出現肺間質纖維化的表現，那麼新冠肺炎患者是否需要抗纖維化治療呢？
對此，國內外的許多專家學者持有不同的觀點和建議。
在此次中國醫師協會呼吸醫師分會2020年會（CACP2020）暨第十九屆中國呼吸醫師論壇上，來自華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院呼吸與危重症醫學科的張惠蘭教授和中南大學湘雅三醫院呼吸與危重症醫學科的孟婕教授就「新冠肺炎是否需要抗纖維化治療」這一議題進行了精彩的辯論。
此次辯論由武警醫學院附屬醫院呼吸科主任魏路清教授主持，張惠蘭教授作為正方的觀點是新冠肺炎應該進行抗纖維化治療，而孟婕教授作為反方的觀點是新冠肺炎不應該進行抗纖維化治療。
話不多說，下面進入正題。
正方觀點（張惠蘭教授）：新冠肺炎應該進行抗纖維化治療
在回答「新冠肺炎是否需要抗纖維化治療」這個問題之前，我們先看看什麼樣的疾病應該抗纖維化治療。
眾所周知，特發性肺纖維化（IPF）是不可逆的纖維化間質性肺疾病，其患者通常在診斷後的3-5年內出現呼吸衰竭以及死亡，治療效果極差，因此IPF患者應該抗纖維化。
研究表明病毒感染與IPF之間存在某種緊密的聯繫，許多肺纖維化患者在病變初始均有病毒感染史，提示病毒感染在肺纖維化發生發展過程中具有一定作用，並與IPF的急性加重具有聯繫。
張惠蘭教授團隊今年發表在Chest雜誌上的一項Meta分析研究結果顯示[1]，EBV感染與IPF風險增加呈顯著正相關（OR 9.83，95% CI 4.22-22.91，P＜0.001），CMV感染與IPF風險增加也呈正相關（OR 2.45，95% CI 1.29-4.66，P=0.006 ）。
此外，HHV7、HHV8感染與也與IPF感染高風險相關，但HHV6感染並不增加IPF的風險（OR 3.16，95% CI 0.41-24.50，P=0.270）。
另一項研究表明，HSV-1感染可加重博來黴素誘導的小鼠肺纖維化。
那麼新型冠狀病毒（COVID-19）感染的患者是否也會並發間質性肺疾病？答案是肯定的。
根據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[2]，新型冠狀病毒感染肺炎的臨床分型包括普通型、輕型、重型和危重型。
張惠蘭教授團隊在近6個月隨訪過程中，發現部分新冠肺炎患者會並發間質性肺疾病改變，此類人群主要集中於重型和危重型患者。
新冠肺炎患者並發肺間質改變的影像表現包括：
1、 線狀及網狀影：小葉間隔增厚、小葉核心異常、小葉內間質增厚、蜂窩、胸膜下線；
2、 瀰漫性結節和結節樣緻密影：間質性結節、氣腔結節；
3、 囊狀和肺密度減低陰影：蜂窩、肺氣腫、馬賽克；
4、 肺密度增加：實變、磨玻璃影、鋪路石徵、瀰漫性異常高密度影。
圖1 新冠肺炎並發肺間質改變的影像學表現多樣
由此可見，新冠肺炎患者並發間質性肺疾病在影像學上可表現為各種類型，同一患者可有不同類型的混合，例如NSIP+UIP、UIP+LIP，此外同一患者病程不同，類型也可以發生轉換。
圖2 同一患者可有不同類型間質肺疾病的混合
肺功能檢查主要表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能下降，動脈血氣分析可顯示不同程度的低氧血症，而二氧化碳瀦留罕見。
接下來，張惠蘭教授分享了一例新冠肺炎並發間質性肺疾病患者的診治經過。
患者女，46歲，主因「間斷髮熱乏力5天」於2020-2-6入院，入院前胸部CT可見雙肺大片實變、磨玻璃密度影，並可見鋪路石改變。
經過一周的抗病毒、糖皮質激素，疊加少量吡非尼酮治療後複查胸部CT提示雙肺磨玻璃密度影逐漸吸收，但是沿著支氣管血管束分布的病變吸收不明顯，出現了一些粗網格影和胸膜下線，呈現為NSIP。
經過3個月的抗纖維化治療後，2020-5-29複查胸部CT提示肺部病變完全吸收。
圖3 一例新冠肺炎並發間質性肺疾病患者的影像學改變
研究表明，間質性肺疾病的中心環節及發病機制為炎症導致肺纖維化。
因此，張惠蘭教授指出重型和危重型COVID-19患者應該儘早進行抗纖維化治療。
在前期的炎症階段，可以選擇糖皮質激素，劑量根據病變性質確定，特別在單一蜂窩病變時，並不建議多用，由於吡非尼酮早期的抗炎效果，建議儘早加入。而在後期的纖維化階段，可以選擇吡非尼酮或尼達尼布進行抗纖維化治療。
張惠蘭教授強調新冠肺炎合併間質性肺疾病患者的治療原則為早期、規範治療，治療策略應強調抗炎治療和抗纖維化治療的重要性。
在病情早期肺間質病變尚處於可逆階段時進行治療，可以更有效地阻止乃至逆轉ILD，從而最大程度地保存肺功能。
最後張惠蘭教授指出了新冠肺炎抗纖維化治療今後的研究方向：
1、 在抗炎的治療同時進行抗纖維化治療的臨床依據；
2、 儘早加用吡非尼酮、降低激素的用量，是否可降低不良反應同時預防纖維化。
反方觀點（孟婕教授）：新冠肺炎不應該進行抗纖維化治療
研究表明[3]，肺纖維化發病的共同機制是自身持續性的肺纖維化，而肺炎不具有自身持續性的肺纖維化特徵。
慢性上皮或血管損傷後，成纖維細胞不斷向損傷部位的遷移，被激活的成纖維細胞可以分泌過多的細胞外基質（ECM）使組織硬度增加，肺泡組織功能喪失，接下來白細胞聚集，進一步激活成纖維細胞，使組織硬度增加，成纖維細胞進一步被激活/刺激，如此循環往復進行，導致自身持續性肺纖維化。
既然肺炎不具有自身持續性的肺纖維化特徵，那麼新冠肺炎患者究竟有沒有肺纖維化？答案是有的。
童朝暉教授發表在《中華結核和呼吸雜誌》上的一項研究[4]，分析了60餘例新冠肺炎患者入院時和出院前的CT影像，結果顯示普通型新冠肺炎患者PPF發生率高達70%，重症肺炎患者出院時PPF為100%，80%的患者出院時仍有活動後氣短，目前出院患者均在隨訪中。
由於新冠肺炎重症和危重症患者出現了細胞因子風暴，在肺組織中發生了嚴重的超免疫炎症反應和組織破壞，可以繼發肺纖維化，因此肺纖維化是新冠肺炎的後遺症。
研究表明，約7%-8%的SARS康復者出現較明顯的肺纖維化表現，SARS所致的肺纖維化是患者恢復期的常見後遺症，嚴重影響患者生活質量和預後。而對SARS患者15年的隨訪中，大部分肺纖維化能夠恢復，僅4%作用留下少許肺纖維化。
既然新冠肺炎患者可以繼發肺纖維化，那麼是否需要抗纖維化治療呢？
孟婕教授首先帶大家一起回顧了新冠肺炎治療現狀。
研究表明[5]，在沒有抗纖維化治療下的新冠肺炎患者中：
81%為輕症患者，沒有肺炎或輕微肺炎，預後良好，短時間內完全回歸正常；
14%為重症患者，出現呼吸困難或呼吸頻率≥30次/min或SpO2＜93%或PaO2/FiO2＜300 mmHg、24-48 h內肺浸潤＞50%；
5%為危重患者，需要機械通氣、休克、合併其他器官衰竭需要收入ICU。
圖6 新冠肺炎患者的臨床類型
根據《人民日報》2020年7月24日數據顯示，全球確診新冠肺炎患者15508992例，其中死亡患者633703例，佔所有患者的4.08%，上述重型和危重型患者（14%+5%）-4.08%=15%。
15%的新冠肺炎患者是否需要抗纖維化治療？如果不抗纖維化會不會留下永久的後遺症？
孟婕教授指出，目前國內外關於新冠肺炎的治療指南與共識中，均沒有提到抗纖維化治療。
《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》中關於新冠肺炎的治療方案包括：
1、 吸氧等非藥物治療：呼吸機、VVECMO、血液濾過等對症支持治療；
2、 藥物治療：抗病毒藥物；抑制炎症反應的藥物，如糖皮質激素；增強免疫的藥物，如胸腺肽、丙種球蛋白等；
3、 中醫藥等。
而美國國家衛生研究院（NIH）發布的新冠肺炎診治指南中藥物治療方案指出：抗病毒治療推薦瑞德西韋、在機械通氣患者中推薦地塞米松、在冠心病患者中推薦ACEI、不推薦抗血栓治療、不推薦補鋅，VitC和VitD既不支持也不反對、其他諸多藥物在臨床試驗中（未提到抗纖維化藥物）。
因此，目前沒有足夠的證據支持新冠肺炎患者需要抗纖維化治療。
接下來，孟婕教授從衛生經濟學和藥物不良反應的角度闡述了她不贊成新冠肺炎患者抗纖維化治療的理由。
抗肺纖維化藥物治療的臨床試驗，大多數藥物均以失敗告終，僅2種具有抗纖維化療效，那就是吡非尼酮和尼達尼布。
吡非尼酮能夠減少多種刺激引起的炎症細胞積聚，減弱成纖維細胞受細胞生長因子刺激後引起的細胞增殖、細胞外基質的合成和積聚，有抗纖維化和抗炎作用，可以抑制新冠肺炎患者的炎症反應，對新冠肺炎患者的治療可能有效。
但是目前市場上吡非尼酮最便宜也需要730/盒，7300元/月，且未進入醫保目錄，需要自費，對於一般家庭來說是一筆不小的開支。此外，吡非尼酮的不良反應發生率高，尤其是皮疹和噁心發生率高，其他包括光過敏、嗜睡、皮膚瘙癢、發熱、反酸、腹瀉、嘔吐等。
尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向作用於酪氨酸激酶受體，阻斷肺纖維化的成纖維細胞下遊信號激活，從而達到抗纖維化作用。
目前尼達尼布治療費用為11200/盒，22500元/月，花費相對較高，且常見副作用為腹瀉。
因此，並不推薦新冠肺炎患者使用吡非尼酮或尼達尼布進行抗纖維化治療。
最後，孟婕教授強調了以下幾點：
1、 超過80%的新冠肺炎為輕型，肺CT能夠完全恢復正常；
2、 儘管在部分重型和危重型新冠肺炎患者恢復期能夠觀察到肺纖維化，但新冠肺炎不具有自身持續性的肺纖維化特徵，理論上能夠自行恢復；
3、 中外新冠肺炎指南均未推薦抗肺纖維化治療；
4、 抗肺纖維化藥物價格昂貴，副作用較大，目前沒有確切的循證醫學證據推薦用於新冠肺炎治療。
總而言之，兩位教授均表示重症和危重症新冠肺炎患者存在肺纖維化，但是新冠肺炎是否需要抗纖維化治療沒有標準答案，有待後續的臨床研究和觀察隨訪。
參考文獻：
1、 Sheng G, Chen P, Wei Y, et al. Viral Infection Increases the Risk of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Meta-Analysis. Chest. 2020;157(5):1175-1187.
2、 新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）
3、 Kolb M, Vašáková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respir Res. 2019;20(1):57. Published 2019 Mar 14.
4、 新型冠狀病毒肺炎炎症後肺纖維化的現狀與思考
5、 Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention [published online ahead of print, 2020 Feb 24]. JAMA. 2020;10.1001/jama.2020.2648.
本文首發：醫學界呼吸頻道
本文報導：小布
原標題：《新冠肺炎是否需要抗纖維化治療？2位專家「槓」上了！| CACP 2020》
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