直擊ILD論壇現場,專家聚焦特發性肺纖維化診治新進展

導語

第三屆ILD創新引領發展論壇圍繞著IPF的臨床診療方法、最新研究進展以及維加特（尼達尼布）的臨床研究數據等內容進行深入探討與互動。

特發性肺纖維化（IPF）是臨床上最常見的一種特發性間質性肺炎，是一種病因不明的慢性肺部疾病，其特點是出現進展的、不可逆的肺實質纖維化，導致肺功能進行性下降。組織學和高解析度CT（HRCT）表現為普通型間質性肺炎（UIP）。患者因肺部組織呈蜂巢狀，被形象地稱為「蜂窩肺」。

IPF好發於中老年男性，患者早期典型表現為勞力性呼吸困難以及乾咳，晚期患者合併右心功能衰竭以及肺動脈高壓，預後極差，據文獻報導，中位生存期僅2-3年，5年生存率低於30%，是一種嚴重的致命性肺部疾病，被稱為「不是癌症的癌症」。

8月22日，第三屆ILD創新引領發展論壇在北京 廣州 上海等全國8大城市隆重召開，我國呼吸學科領域專家學者線下齊聚一堂，線上積極互動，共議肺纖維化。

該論壇從2018年至今，已連續舉辦三屆。ILD創新引領發展論壇一直致力於促進我國呼吸學科疾病學術交流，給全國的呼吸學科同道分享ILD疾病的最新研究進展、最新的臨床診療方法。第三屆ILD創新引領發展論壇圍繞著IPF的臨床診療方法、最新研究進展以及尼達尼布的臨床研究數據等內容進行深入探討與互動。

HRCT、肺功能篩查助力間質性肺疾病（ILD）診斷

IPF是一種進行性的、不可逆的肺部疾病，預後極差。與癌症一樣，越到終末期，治療效果越差，所以一直倡導「早診斷早治療」。那麼，如何在影像學上精確診斷IPF/ILD顯得尤為重要。陳起航教授在《辨析ILD：HRCT影像特徵與鑑別》主題分享中，認為目前ILD的影像學檢查手段主要有四種——X線胸片、常規CT、HRCT和MRI。但由於X線胸片其敏感性和特異性較低、常規CT常只用於初步判斷、MRI應用於ILD評價仍處於探索階段未得到學科公認，陳起航教授認為：「HRCT目前為止是診斷IPF/ILD最主要的檢查方法，是無可替代的，是最準確的無創性檢查方法。」

陳起航教授認為，以下這些HRCT徵象可提示肺間質性病變的可能：小葉間隔增厚、網狀影、蜂窩影、牽拉性支氣管擴張、磨玻璃影、實變影和肺容積縮小等。其中，蜂窩影、牽拉性支氣管擴張、網狀影、胸膜下不規則異常影和肺容積縮小等是肺纖維化的5個主要HRCT徵象，臨床醫生需要特別注意。

除了影像學上的HRCT，ILD診斷的另一個重要診斷手段是肺功能檢查。

目前的臨床上關於ILD的研究，大多數以FVC作為臨床終點[1]。

圖1：FVC是絕大多數研究採用的臨床指標，SSc-ILD：系統性硬化病相關間質性肺疾病

由於ILD患者的肺功能（FVC）會持續下降，而且FVC的變化能夠對ILD疾病的進展以及預後有很好的預測功能，FVC下降越明顯，生活質量惡化程度越大，生存預後越差，所以專家共識推薦FVC改變作為評估ILD疾病進展的指標。FVC更適合作為臨床研究的終點，自2000年，FVC的使用已經超過一氧化碳彌散功能（DLco）[2]，被廣泛接受並被作為ILD臨床試驗的主要終點，並且也獲得了藥物審評監管部門的認可。

圖2：在1980s和1990s，DLco%預計值是相對重要的主要終點；直至2000s被FVC%預計值超過(佔總研究的70.4%)[2]

羅群教授認為：「對於有症狀的患者，肺功能檢查可作為早期輔助診斷的工具。」對於ILD疾病的診斷與監測，無論是國內還是國外指南共識，都一直強調肺功能檢查的重要性[3,4]，所以羅群教授建議：「出現呼吸道症狀的患者首診即應開始肺功能篩查，並在隨後每3-6個月進行隨訪。」

IPF患者儘早抗纖維化治療，延緩肺纖維化進程

抗纖維化治療在IPF中非常重要，儘管目前醫療水平尚不能逆轉肺纖維化，但儘早抗纖維化治療已經證實可以延緩疾病進展。

圖3：我國與歐洲國家輕中重度IPF患者接受治療情況比較，我國大多數的IPF患者未接受抗纖維化治療[5,6]

在這一方面，我們與西方國家存在一定差距。我國目前輕中度IPF患者抗纖維化藥物的使用率遠遠低於歐洲國家[5,6]。葉俏教授認為：「早期抗纖維化治療能夠延緩肺纖維化的進展，未來我們應致力於使早期輕症IPF患者更早用上藥物。」

義大利一項多中心、前瞻性隊列研究對義大利新確診IPF患者進行了為期12個月的觀察，發現47.4%的患者FVC%預計值保持穩定或改善[7]，可能與診斷後儘早抗纖維化藥物治療有關。

圖4：12個月內接受抗纖維化治療患者比例以及FVC情況[7]

尼達尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），通過抑制細胞膜PDGFR、FGFR、VEGFR胞內段的酪氨酸激酶，阻斷上述生長因子相關的信號通路，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和分化，進而抑制膠原纖維的沉積，延緩肺纖維化進程。尼達尼布也可通過抑制TGF-β1信號通路，抑制TβR-Ⅱ、Smad3、P38MAPK磷酸化，延緩肺纖維化[8]。另外，尼達尼布還具有抗炎、改善血管重塑的作用[9]。

多項國際多中心臨床研究，無論是在TOMORROW還是INPULSIS研究中，都取得了一致性的陽性結果：尼達尼布可顯著減緩IPF患者FVC的年下降率[9,10]。

圖5：1.TOMORROW研究是一項為期12個月的臨床II期研究，納入432例IPF患者隨機分組，分別接受不同劑量的尼達尼布或安慰劑治療， 主要終點為患者的FVC年下降率

INPULSIS研究是兩項重複的隨機、雙盲、為期52周的臨床III期研究，共納入1066例IPF患者，按3:2分組分別接受尼達尼布或安慰劑 治療，主要終點為患者的FVC年下降率[10,11]

另外，在INPULSIS亞組分析中，對於IPF的不同表型，不論是確定的UIP型、可能的UIP型、是否合併肺氣腫、不同基線肺功能狀態或者是否合併用藥，尼達尼布都能一致性減緩IPF患者FVC年下降率約50%，適用人群廣泛[12-17]。

圖6：針對不同類型IPF患者，尼達尼布治療後FVC年下降率與安慰劑相對降低比例[12-17]

而且，在一項臨床薈萃分析中，分析了12項隨機臨床試驗，其中包括3項尼達尼布研究。結果發現在3種藥物中，只有尼達尼布能顯著降低IPF患者急性加重及死亡風險[17]。

圖7：尼達尼布 ，吡非尼酮，N-乙醯半胱氨酸(NAC)對患者全因死亡率和呼吸系統相關死亡率的影響[18]

基於尼達尼布藥物作用機制以及多個臨床研究結果，葉俏教授認為：「尼達尼布能夠有效地延緩IPF和SSc-ILD患者肺功能下降、降低急性加重風險、延長生存時間，且長期應用安全性好。」

總結

對於IPF，建議早診斷早治療。在懷疑ILD後，即應及時做HRCT檢查，陳起航教授呼籲：「應該儘量避免病變發展到晚期，HRCT已出現典型蜂窩影才做出診斷與治療。」

近些年來， IPF發病率與患病率呈逐年上升趨勢，與之相反的是醫生與患者對此病的總體認知率相對較低，很多患者就診晚、漏診率、誤診率較高。如果患者能早期診斷，早期應用抗纖維化藥物治療，對於改善患者預後有很大的幫助。

參考文獻（可上下滑動瀏覽）

[1] https://clinicaltrials.gov/

[2] Caron M, et al. Eur Respir Rev. 2018 May 15;27(148).

[3] 中國醫師協會風溼免疫科醫師分會風溼病相關肺血管/間質病學組,等.中華內科雜誌.2018;57(8):558-565.

[4] Hoffmann-Vold AM et al. Lancet Rheumatol 2020;2:PE71–E83 doi: 10.1016/S2665-9913(19)30144-4.

[5] Maher TM,et al. BMC Pulm Med. 2017 Sep 15;17(1):124 (pts N=1783)

[6] Ofev tracking study report 2019. Data Source: main questionnaire, All respondents ( Physician N=154)

[7] V. Poletti, et al. 2019 ERS. PA4708.

[8] Fukihara J,et al. Expert Rev Respir Med. 2016 Dec;10(12):1247-1254.

[9] Wollin L, et al. Eur Respir J. 2019 Jul 8. pii: 1900161.

[10] Richeldi L, et al. N Engl J Med 2011;365:1079–1087.

[11] Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-2082.

[12] Raghu G, et al. American journal of respiratory and critical care medicine.2017;195(1):78-85.

[13] Cottin V, et al. 於2014年11月20日-24日在 ICLAF上展示，加拿大蒙特朗布.

[14] Kolb M, et al. Thoraxz. 2016; 72(4): 340-346.

[15] Wells A, et al. European Respiratory Journal 2016;48:OA4959

[16] Ganesh Raghu, et al. European Respiratory Journal. 2015;46:OA4502.

[17] Cottin V, et al. ERS國際大會，荷蘭阿姆斯特丹，2015年9月.

[18] Paola Rogliani, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2016 Oct; 40:95-103.

本文完