IBD臨床治療新手段,來自西京醫院IBD中心的新視角新思路

想全方位了解IBD最新進展？西京醫院消化專家帶您走進ECCO 2020！

歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）會議由歐洲克羅恩病與結腸炎組織舉辦，2020年2月12-15日在維也納隆重舉辦，為了解國際IBD臨床治療最新信息，武田製藥公司攜手全國IBD診治中心和專家以網絡會議的形式結合各個IBD中心的臨床經驗，為大家分享此次ECCO會議的內容。

本期邀請的是空軍軍醫大學西京消化病醫院吳開春院長、梁樹輝教授和陳敏教授以全新角度分享此次ECCO會議上IBD治療的最新研究進展。

專家介紹

菌群和生物標誌物帶來的新信息

首先，吳開春教授為我們介紹了菌群和生物標誌物對IBD治療帶來的新進展。

腸道微生物參與IBD發病機制

吳開春教授表示，腸道微生態紊亂即菌群的組成、功能和結構動態變化是IBD發病機理的關鍵因素。為了更好地理解菌群與腸道免疫間的相互作用，2020 ECCO的一篇壁報研究了克羅恩病（CD）患者菌群紊亂程度和免疫失調相關蛋白組學特徵，以查看是否可鑑定患者的亞型。

該研究發現MDI與C反應蛋白（CRP）和糞鈣衛蛋白（FC）水平呈正相關。並證明了14種蛋白質（包括CCL20、 CXCL1、IL-7、IL-17A和FGF-19）對於區分高度活動性CD患者與健康對照者的準確度，敏感性和特異性。研究結果表明可根據IBD發病機制中涉及的分子特徵定義患者群，並可在特定患者群中利用分子簇確定IBD個體化治療方式[1]。

大多數患者經過回盲腸切除術（ICR）後，疾病在新末端迴腸復發。所以吳開春教授認為應該重點關注迴腸菌群。一篇研究指出通過評估活檢組織中微生物α和β多樣性，發現同一患者炎性黏膜和近端非炎性黏膜迴腸黏膜微生物組學相似。CD患者存在特異性微生物群改變。病變部位和內鏡炎症本身不會影響黏膜相關的菌群微生物組學[2]。

吳開春教授提出多數研究使用糞便代替黏膜相關菌群（MAM）來調查腸道菌群，很少有臨床研究探尋MAM與血清細胞因子間的相關性。一項實驗通過結腸鏡從迴腸和乙狀結腸獲取黏膜本，進行16SrRNA測序，對編碼16S rDNA（46鹼基對）基因的V3-V4K域進行PCR擴增，評估了菌群功能變化，使用MilllplexMAPA細胞因子/趨化因子磁珠板免疫測定法，測量血清細胞因子發現CD組的MAM與非IBD組的MAM不同，表明某些菌群可能調控黏膜免疫[3]。

不同生物製劑治療前後（14周UC和CD,24周CD）患者糞菌組成的主要成分分析

通過16SrRNA基因測序進行菌群系統發育譜分析，並使用流式細胞儀測定糞便細胞計數，使用凍幹法測量水分水平。通過FC評估疾病的活動和反應以及生物製劑治療期間IBD患者腸道菌群的變化。得出儘管生物製劑治療降低炎症水平（如降低糞便鈣衛蛋白）並增加菌群豐度，但治療後腸型並未發生改變[4]。

一項多中心研究發現CD活動期患者大腸桿菌和擬桿菌的豐度較緩解期更高，大腸桿菌豐富度與FC水平之間呈正相關，而史密斯甲烷桿菌Msm與FC水平之間呈負相關。潰瘍性結腸炎（UC）活動期患者的大腸桿菌豐度較高，而朗姆菌豐度明顯偏低。Rum豐度和FC水平呈負相關。吳開春教授表示，這些指標能夠確定炎性疾病活動度並且可以準確區分CD和UC患者的活動性疾病[5]。

巨噬細胞通過釋放不同的介質作用於纖維化，分泌模式可因表型不同而存在差異。CD86/CD16的巨噬細胞表型可以作為穿透型（B3）CD患者腸道組織中EMT介質的來源，IFNγ可能介導了穿透型疾病行為中CD86/CD16巨噬細胞的增殖[6]。

CRP是評價UC疾病活動度的替代指標之一，臨床緩解的UC患者中，同時達到內鏡緩解患者的CRP中位水平，顯著低於非內鏡緩解患。CRP對內鏡緩解有預測價值，在閾值0.09mg/dl時敏感性為71.4%，特異性為71.7%。當正常CRP臨界值0.3mg/dl （靈敏度27.3%，特異性90.9%）不足以反映內鏡緩解時將CRP的閾值（即ER的預測值）改為其他值可能是有幫助的[7]。

由於IBD發病機制的複雜性，從單一角度出發只能解釋複雜疾病的一個方面，整合組學具有無可比擬的優勢，將為個體化治療、精準幹預開闢全新途徑，並有助於鑑定出新的生物標誌物。

吳開春教授認為，腸道菌群與CD黏膜免疫狀態、指標有關，可能預測黏膜癒合、疾病復發、治療效果。一些生物標記物如CRP、FC可能用於預測UC黏膜癒合。多組學指標是值得探索的方向，可能用於疾病活動度判定、預測復發、生物製劑療效預測等。

IBD內鏡治療新進展

隨後梁樹輝教授為我們介紹了ECCO會議上關於內鏡技術的研究進展。

梁樹輝教授表示，現在應用最廣泛的UCEIS可以準確反映臨床結果，並預測誘導治療後UC患者的中長期預後。關注UCEIS評分，可提前判斷患者激素治療失敗的可能性，從而及時進行挽救治療或手術幹預。UCEIS評分≦3被確定為疾病靜止期的閾值、UCEIS評分≧4被確定為活動性疾病，可以支持基於內鏡檢査結果的臨床決策[8]。

帕丁頓虛擬色素內鏡評分（PICaSSO評分）是對黏膜和血管的評估，可以準確預測組織學癒合和長期緩解，評分≦3分預測組織學癒合、評分≦8分預測更好的預後在UC的管理中可以成為一個有用的工具。與傳統評分系統相比，具有與組織學評分更好的一致性，評分更加準確，可重複性好[9]。

新型內鏡增強系統（LCI技術）對於內鏡下診斷MES=0的患者可以一步細緻分型，預測患者復發風險。可作為評價UC患者黏膜癒合和預測預後的一種新方法、優於以往UCEIS評分[10]。

雙重紅色成像（DRI）是一種新型的圖像增強內鏡檢查技術，能夠將炎症可視化，包括表面隱窩中的炎症以及與窄帶成像進行對比的黏膜淺層深褐色或深層綠色的血管表現 。DRI技術作為一種實用的方法，可以在不需要活檢的情況下評估患者的組織學炎症；DRI不需要將UC患者進行活檢，因此這項技術在評估組織學炎症方面具有很大的發展潛力[11]。

梁樹輝教授認為，內鏡癒合是IBD治療達標監測的一種重要手段，對於IBD病程，復發以及對藥物的應答有很好的預測功能，未來將會得到更好的發展。

IBD個體化精準醫療

接下來陳敏教授從優化IBD個體化醫療方案角度為大家分享了ECCO會議的要點。

PROSPECT界面是根據人口學、臨床特徵、血清學免疫反應、NOD2基因、併發症、診斷時的時間、藥物暴露信息進行比例分析建立CD併發症隨時間發展的概覽模型。是一個有效的、個性化的、基於網絡的工具，可以預測三年內CD併發症的風險可視化[12]。

第一年和第三年應答優良比例

陳敏教授指出，在活動性UC患者中，對激素的短期應答是第1年和第3年長期病程的有力預測指標。對於急性重症UC患者，ECCO提倡應該在入院時或最晚在靜脈激素治療第3天，評估IBD重度結腸炎的危險分層，識別激素抵抗高風險的患者並儘早採取升級治療或手術治療[13]。

預測52周生物製劑治療後臨床緩解

聯合終點[克羅恩病活動指數（CDAI）

陳敏教授表示，應該在入院時和最晚靜脈激素治療第三天，考慮IBD重度結腸炎患者危險分層以識別激素抵抗高風險的患者，並儘早決定拯救治療。IBD精準個體化治療時代已經來臨，臨床醫生需要學習先進IBD治療手段及時優化治療方案。

臨床解答

會議最後，現場醫生對於激素及生物製劑的臨床使用、IBD併發症解決方案等方面的提出了疑問，幾位教授進行了解答。

對於IBD腸外表現有關節積液的患者，吳開春教授認為需要抽取積液培養觀察結果。如果是無菌性炎症則以治療IBD為主，若是症狀嚴重則需要對症治療。全身炎症指標控制較好的情況下可以考慮局部激素治療，但不常用，激素使用次數需要評估具體病情。對於產生激素依賴的患者可以轉換硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或生物製劑治療。

梁樹輝教授表示對於有併發症的IBD患者，在藥物治療方案上首選生物製劑。此外，根據患者的具體情況可以進行內鏡治療，例如內鏡瘻管瘻道切除成形術處理內鏡擴張已經疤痕收縮的狹窄。梁樹輝教授認為對於急性炎症活動期患者仍應該以藥物治療為主，採取綜合措施評估。

在激素應用方面，陳敏教授建議普通患者可以從口服激素開始治療，中重度UC患者首選靜脈激素治療，在應用激素治療時注意評估禁忌證，活動性結核和重度感染的患者要慎重使用激素治療。重度UC、CD患者合併感染或CMV，先進行抗病毒兩到三天，評估患者狀態後可以激素治療。