9月10日，國際頂級醫學期刊《JAMA Internal Medicine》在線發表了鍾南山院士團隊牽頭的人重組粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）治療伴有淋巴細胞缺乏新冠肺炎患者的多中心、隨機對照臨床試驗結果。我會慢性呼吸道疾病分會牽頭髮起人、廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重症醫學部主任程璘令為主要研究人員之一。
研究論文首頁截圖
研究背景與方案80%以上的新冠肺炎患者均存在淋巴細胞低下，而淋巴細胞低下往往提示病情嚴重，預後差。rhG-CSF已經在臨床上廣泛應用，但鮮有研究明確其對於治療伴有淋巴細胞計數明顯下降新冠患者的有效性和安全性。為此，鍾南山院士率領團隊在全國定點收治新冠肺炎的3家醫院展開rhG-CSF，共收集了符合研究方案的200例病例。入選患者為無基礎病（排除對rhG-CSF療效評價的影響），相對年輕（年齡中位數45歲）、淋巴細胞低的新冠肺炎患者，隨機分為治療組（在入組第0、1、2天進行注射）和對照組（常規治療組），參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案，治療組治療方案為：常規治療+ rhG-CSF，觀察21天。
本項臨床試驗有哪些重要發現？兩組雖然在臨床改善時間上無顯著差異（12天 vs. 13天），但rhG-CSF治療組患者出現急性呼吸窘迫症候群、膿毒血症、休克等危重症的比例顯著低於對照組（2% vs. 15%）。此外，rhG-CSF治療組患者死亡率也顯著低於對照組（2% vs. 10%）。
在rhG-CSF治療的第5天，治療組患者的淋巴細胞水平顯著恢復（治療組1050/μL vs 對照組620/μL）。兩組不良事件發生率相近（治療組14.5% vs 對照組21%）；rhG-CSF治療組中89%的患者出現中性粒細胞顯著升高，但沒有任何一例患者出現因白細胞計數明顯增高引起的實體器官梗死。
在敏感性分析（2例患者沒有接受rhG-CSF治療）中，rhG-CSF治療組的臨床改善時間較對照組明顯縮短。此外，在治療前淋巴細胞計數在400個/μm3或以下的患者其臨床獲益更為明顯（臨床改善時間顯著縮短、淋巴細胞計數增加更為顯著、第21天病死率明顯更低）。
在意向治療集中rhG-CSF治療組的臨床改善時間與對照組相比較尚未達到統計學差異
亞組分析提示基線淋巴細胞計數為400個/μm3的rhG-CSF治療組患者症狀恢復時間顯著較對照組縮短
兩組隨治療時間的推移外周血淋巴細胞、CD8+細胞以及NK細胞計數的動態變化
在治療第21天rhG-CSF組的病死率顯著低於對照組
本研究發現有何臨床價值？淋巴細胞計數下降是新冠肺炎患者的常見實驗室異常，但是淋巴細胞計數持續下降或者明顯下降的患者其臨床預後不良，但既往臨床上缺乏有效的治療手段。本研究首次發現rhG-CSF能顯著提升新冠肺炎患者淋巴細胞水平，同時能降低死亡率和危重症化的比例。
本研究明確了rhG-CSF作為針對無基礎病、淋巴細胞明顯降低的新冠肺炎患者的治療手段，將有助於降低患者的病死率和預防疾病惡化，為國際上新冠肺炎的治療提供新的方法。
研究團隊程璘令1,2#, 關偉傑1#,段重陽3#，張挪富1, 雷春亮2, 胡豫4, 陳愛蘭5, 李時悅1,2, 卓超1, 鄧西龍2, 程範軍4, 高勇4, 張健恆1,5, 謝佳星 1,5, 彭紅1,5, 李穎賢1,5, 吳曉雄4, 劉文4, 彭慧2, 汪健2, 肖光明2, 陳平雁3, 王春燕6, 楊子峰1, 趙金存1, 鍾南山1 (#共同第一作者)
1. 呼吸疾病國家重點實驗室，呼吸疾病國家臨床研究中心，廣州呼吸健康研究院，廣州醫科大學附屬第一醫院，廣州醫科大學
2. 廣州市第八人民醫院，廣州醫科大學
3. 器官衰竭國家重點實驗室，國家腎臟病臨床醫學研究中心，公共衛生學院生物統計學系，南方醫科大學
4. 華中科技大學同濟醫學院
5. 武漢漢口醫院
6. 廣州醫科大學附屬第一醫院血液科
主要研究人員簡介鍾南山
中國工程院院士
教授，博士生導師
長期從事呼吸內科的醫療、教學、科研工作。重點開展哮喘，慢阻肺疾病，呼吸衰竭和呼吸系統常見疾病的規範化診療、疑難病、少見病和呼吸危重症監護與救治等方面的研究，並首次提出了隱匿型哮喘的理念。作為首批國家級有突出貢獻專家，並先後擔任中華醫學會呼吸分會主任委員，聯合國世界衛生組織吸菸與健康醫學顧問，國際胸科學會特別會員，亞太地區執委會理事等職。在國內外醫學雜誌發表論文150餘篇，其中國外發表論文被SCI引用81次，主編了《英中日圖解醫學辭典》《Asthma》《現代呼吸病進展》《解讀急性傳染性非典型肺炎預防與對策》《傳染性非典型肺炎臨床診斷與治療》。
程璘令
廣州呼吸健康研究院教授、主任醫師
廣東省精準醫學應用學會慢呼病分會牽頭髮起人
中華醫學會細菌感染與耐藥防治分會常委；中華預防感染防控分會青委會副主委；中國醫師協會呼吸分會感染學組委員；中國醫療保健國際交流促進會臨床微生物與感染分會委員；中國研究型醫院學會呼吸病學專業委員會委員；中國藥理學會化療藥理學專業委員；廣東省醫師協會呼吸科醫師分會慢性氣道疾病專業組委員；美國國立健康研究院（NIH）醫學博士後；美國胸科協會（ATS）會員；榮獲2012年廣東省科學技術獎勵二等獎。主要研究方向為肺部感染、支氣管擴張、結節病等呼吸內科常見病及少見病的診治具有較深的造詣。近6年作為通訊、第一、共同第一作者在JAMA Internal Medicine、Chest、FRBM、PLoS Pathogens、中華結核和呼吸、中華醫學等國內外著名雜誌上發表多篇論文。主持多項全國多中心臨床試驗，國自然面上基金，廣東省自然基金項目，參與國家科技部重大專項項目等研究。
關偉傑
廣州醫科大學副研究員
博士生導師，青年珠江學者
廣州呼吸健康研究院院長助理
呼吸疾病國家重點實驗室主要研究者，近6年作為通訊、第一、共同第一作者在New England Journal of Medicine、The Lancet、Lancet Respiratory Medicine、Lancet Oncology、JAMA Internal Medicine等雜誌上發表近90篇SCI文章，影響因子>400；主持兩項全國多中心臨床試驗，國自然面上基金，一項國家科技部新藥創製重大專項項目，擔任世界衛生組織全球多國協作重大課題的子課題負責人；獲2016年中華醫學會呼吸分會高影響力論文獎；獲2018年European Respiratory Journal最佳同行評審獎；擔任European Respiratory Journal編委、Frontiers in Cell and Developmental Biology客座副主編、ERJ Open Research副主編；擔任中國支氣管擴張臨床診治與研究聯盟的副主席，2020年第四屆全球支擴與非結核分枝桿菌大會組委會委員、2019年歐洲呼吸學會支擴分型壁報專欄大會主席；擔任The Lancet、Lancet Respiratory Medicine、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、Thorax、Allergy等雜誌的審稿人。
段重陽
南方醫科大學公共衛生學院生物統計學系教師
美國喬治城大學訪問學者
在JAMA Oncology、JAMA Internal Medicine、Theranostics、Statistical Methods in Medical Research等雜誌上發表近60篇SCI文章；目前主持國家自然科學基金青年項目一項，中國博士後科學基金項目一項，以及廣東省自然科學基金項目一項。
張挪富
廣州醫科大學附屬第一醫院副院長、教授、主任醫師 、博士生導師
廣州呼吸健康研究院臨床部副主任，呼三區主任。中華醫學會呼吸分會睡眠呼吸學組副組長，中國醫師協會呼吸分會肺血管病工作委員委員，廣東省醫學會呼吸分會睡眠呼吸學組副組長，廣東省醫師協會睡眠醫學專業醫師分會主任委員，廣東省肺栓塞和深靜脈血栓防治聯盟主席，中央保健會診專家，廣東省幹部保健專家。從事呼吸系統常見病，如慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、肺血管疾病、慢性咳嗽、肺部感染性疾病、急慢性呼吸衰竭等的研究，重點進行鼾症和睡眠呼吸暫停的研究。承擔廣東省自然科學基金，廣東省科技廳和廣州市科技廳產學研重點科研項目多項，在國內外雜誌發表論文近100多篇，SCI 20餘篇。2020年榮獲國務院特殊津貼專家、中國醫師獎、廣東省勞動模範，支援武漢抗疫68天，廣東醫療隊榮獲 全國衛生健康系統新冠肺炎疫情防控工作先進集體，被武漢協和西院授予個人「卓越貢獻獎」。