對抗新冠肺炎,守住重症治療最後一道防線!

重症時期，抗菌藥物更應合理使用！

2019年12月，湖北省武漢市陸續出現多例新型冠狀病毒感染的肺炎患者，一場波及全國的疫情開始爆發。隨著國內專家對新型冠狀病毒肺炎的認識日臻深入，多版診療方案相繼產生，以指導臨床醫生應用。對於重症、危重症患者的診療，臨床也給予了極大的關注。

此次新型冠狀病毒感染疫情，80%都是輕症患者。與輕症患者相比，其他10%~20%的重症患者治療更加棘手，這部分患者在疾病後期可能啟動嚴重的炎症風暴。這種情況下，不僅肺部受到明顯損害，還可能出現多臟器功能衰竭，以及低血壓、休克等複雜狀態。因此全國一線的重症醫師都在為合理治療重症患者，降低病死率、提高治癒率而努力。

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重症和危重症患者診療原則

隨著對新冠病毒感染的疾病的認識和診治水平的提高，國家衛健委先後更新了七次、六版診療方案（包括第五版的修正版）以及兩次重型、危重型病例診療方案。對於重症和危重症患者診療方，應著重關注以下幾個方面：

首先，目前為止仍沒有確切有效的抗病毒治療藥物，臨床一開始是用既往治療其他病毒感染如SARS、Mers病毒、伊波拉病毒等的藥物試治療新冠病毒肺炎患者。隨著對治療的探索，不斷開展臨床試驗，逐漸明確了能為患者帶來一定療效的藥物。因此，第六版診療方案不再闡述「目前沒有有效的抗病毒治療藥物」，而是增加推薦了兩種藥物，同時給出明確療程和使用中需要注意的事項。

第二，重症患者的診斷標準。如何判斷患者存在嚴重的呼吸困難，主要依靠三個指標，即：呼吸頻率顯著增加、血氧明顯下降、氧合指數明顯降低。早期肺部影像學快速進展也可作為重症標準。第六版診療方案對這一指標指出：24~48小時之內，X線或CT影像學顯示患者肺部病灶面積迅速增長，超過50%以上的患者，可診斷為重症。此外，對年齡特別大或基礎疾病特別多，以及免疫功能低下的患者，即使缺氧情況沒有很嚴重，也建議將其當做重症患者進行管理，以提高治療效果。

第三，很多重症型患者需要給予患者免疫抑制劑來減輕炎症風暴。然而，糖皮質激素催在較大的副作用，關於其應用時機、應用劑量一直存在爭議。在多版診療方案的變化中可以看出，一開始建議的糖皮質激素的中等劑量、短療程應用的原則保持不變，但對適用人群更加明確。例如，對影像學進展迅速或嚴重低氧血症進展迅速，以及機體表現出過度炎症狀態的患者，可以考慮應用糖皮質激素。未來，仍需要根據對該疾病的認識和治療的探索，進一步完善糖皮質激素的應用方法。

第四，治療重症患者，首先應該秉持患者精細化管理的原則，不同患者給予不同治療策略。對每一位患者，都要做到多觀察、多總結，隨時調整其治療方案。李蘭娟院士提出「四抗兩平衡」的治療策略，即抗病毒、抗低氧血症、抗休克、抗繼發感染，同時維持水電解質平衡和微生態平衡。

對呼吸困難的重症患者，呼吸支持是最重要的治療措施。對沒有那麼危重的患者，可以採用鼻導管給氧，如果效果不好，可以再用無創呼吸機面罩給氧或經鼻高流量氧療。如果還是無法有效緩解，則應儘快給予氣管插管和上呼吸機，甚至體外膜肺氧合（ECMO）、血液淨化技術。另外，還應給予抗病毒治療藥物。對病情進展迅速，出現炎症風暴的患者可給予糖皮質激素治療，以減輕炎症反應。此外，對恢復期患者的血漿輸注治療也被推薦為重症患者的治療措施。

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危重患者合併耐藥菌感染的比例和用藥選擇

重症和危重症患者在病情發展過程中，病毒會對氣道上皮產生損傷，加之使用糖皮質激素可能導致機體免疫功能低下，患者具有較高的繼發感染風險，包括繼發細菌和真菌感染。繼發細菌感染中，又可分為繼發革蘭陰性菌感染和革蘭陽性菌感染。

對於抗生素的使用，應該嚴格把握用藥時機和藥物選擇。重症患者一般住院時間長，且往往是老年、合併有基礎疾病或免疫功能低下的患者，這類患者本身容易繼發細菌感染。對重症和危重症患者，首先應儘快採集標本送病原學檢測，包括新冠病毒核酸檢測及其他常見呼吸道病原體，並同時考慮給予患者經驗性抗菌治療。

世界衛生組織（WHO）提出，對病情沒有很重且沒有合併基礎疾病的患者，不建議使用強抗生素，建議根據當地微生物流行病學以及當地常用藥物開展經驗性治療。但對於病情危重的患者，可能一開始就需要使用較強的抗生素，給予較為廣譜的抗菌藥物，覆蓋較多的病原菌。在病原學檢測結果出來後，再決定是否給予降階梯治療或調整治療方案。

我國國家衛健委印發的《重症、危重症病例診療方案（試行第二版）》 則闡述，新冠肺炎患者一般不需要使用抗菌藥物，尤其是廣譜抗菌藥。但重症患者住院時間較長，對在住院前3個月內曾用過抗菌藥物，或免疫功能低下、合併長期慢性基礎疾病的患者，在給予經驗性治療時可考慮覆蓋耐藥細菌的藥物。在革蘭陰性菌中，常見耐藥菌包括肺炎克雷伯菌、大腸埃細菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等；在革蘭陽性菌中，常見耐藥菌主要包括金黃色葡萄球菌。

判斷哪種細菌感染更為常見應考慮當地的病原微生物流行病學特點。如果發現重症患者存在耐藥危險因素，就要考慮在治療中覆蓋陽性球菌。如果患者所在病區常見陽性菌中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)佔比超過10%、在等待病原學檢測結果出來之前，通過觀察標本塗片出現數量較多的革蘭陽性菌、前期已經使用過針對革蘭陰性菌藥物但病情加重的患者，以上應覆蓋MRSA，在病原學檢測結果出來後，則可以給予針對性的目標治療。

萬古黴素是臨床最常用的抗MRSA藥物，其在中國始終保持MRSA及MRCNS零耐藥，並具有獨特的三重殺菌機制，這些特性保證了其良好的療效，成為國內外眾多指南推薦的耐藥陽性菌一線選擇。萬古黴素也是2019中國醫保目錄限定的耐藥陽性菌藥物中的一線藥物。

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ECMO的救治意義和預防感染

新冠病毒主要攻擊人體肺臟，引發嚴重的氣體交換功能受損，即急性呼吸窘迫症候群（ARDS）。在給予患者標準呼吸治療流程後，若患者仍處於嚴重低氧狀態，危及生命時，可通過ECMO進行搶救。ECMO屬於急救治療措施，可一定程度緩解危重患者的呼吸衰竭，但患者同時也可能因ECMO相關併發症而死亡。

對於新冠肺炎危重症患者後期極易繼發院內細菌或真菌感染，此外使用ECMO的患者發生ECMO相關感染的發生率很高，因此，對於新冠肺炎患者繼發感染的防控是多方面的。對於新冠肺炎重症患者，應在病情快速變化的第一時間，立即給予幹預性用藥。

國外資料顯示，1998~2018年的20年期間，ECMO相關感染的發生率均在20%~35%。而危重患者因為呼吸衰竭給予ECMO輔助時，感染率可能更高，有數據顯示高達64.9%。其中呼吸系統感染常見病原菌主要是金黃色葡萄球菌和酵母菌，血液系統感染的常見病原菌則為葡萄球菌、酵母菌和腸球菌。2017年國外有學者首次對ECMO患者微生物耐藥模式進行描述，並提出，革蘭氏陽性菌導致的感染的發生可能早於革蘭氏陰性菌導致的感染。因此需要經驗性或預防性使用抗陽性菌的藥物。

但接受ECMO的患者因為病理生理變化非常明顯， ECMO主要通過管路鰲合，增加藥物的表觀分布容積（volume of distribution，Vd），降低清除率（Clearance，CL），從而改變藥物的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）。目前已明確，脂溶性高、蛋白結合力高的藥物受影響最為明顯。

萬古黴素藥物穩定，受管路鰲合作用影響小，無需特殊調整劑量。有研究表明藥物脂溶性越高越易滯留，利奈唑胺因其分子較小具有較高脂溶性，但目前對於ECMO患者合併使用利奈唑胺的報導和經驗很少。

替考拉寧和達託黴素都是蛋白結合率很高的藥物，對於嚴重感染患者，替考拉寧標準給藥方案（負荷劑量400 mg 2次/d，維持劑量400 mg 1次/d），僅能使3.16%的患者達到有效血藥濃度，若聯合使用CRRT，達標率更低。

這種情況下，可以通過治療藥物監測（TDM）來調整抗生素的應用劑量，以確保患者在接受ECMO期間有足量、有效的抗生素治療血藥濃度，達到滿意的臨床效果。因此，對於新冠肺炎重症患者，有必要通過積極地TDM調整其使用劑量，並且有完整TDM檢測標準的藥物是個很好的選擇，目前無論從研究證據和TDM開展的成熟度，萬古黴素都是更優的選擇。

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合理把握抗菌藥物劑量的意義

2020年1月31日，權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》在線發表了研究論文「First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States」。報告描述了美國第一例確診的2019-nCoV感染病例的流行病學和臨床特徵，由於患者病情的惡化及擔心出現獲得性肺炎，使用萬古黴素和頭孢吡肟兩種抗生素進行治療，其中萬古黴素使用了負荷劑量。鍾南山院士在對廣東危重症患者遠程會診中，對一例病例提出對於伏立康唑及萬古黴素的濃度保持準確監測的會診意見。

國內外權威一致認為危重症患者有必要採取抗菌藥物TDM監測，合理的谷濃度可以有效保證藥物的療效和安全性。臨床上常見需要進行TDM的抗生素包括有萬古黴素、氨基糖苷類、氯黴素等。

萬古黴素TDM劑量調整，通常指在第5次用藥前30分鐘進行血藥谷濃度的監測，並建議普通感染的最佳谷濃度為10-15 mg/L；複雜及重症的感染的最佳谷濃度是15-20 mg/L。也有研究表明，臨床上使用萬古黴素首劑負荷劑量能有助於迅速緩解症狀，達到理想的治療谷濃度。

這些合理抗菌藥物劑量建議都在此次新冠肺炎重症患者的病例中得到體現，這亦是對重症患者精準化管理理念的實踐。

小結

截至2020年3月1日24時，全國累計確診新型冠狀病毒肺炎患者80174例，累計死亡病例2915例。現有確診病例32652例，其中重症病例7110例。隨著國家防控措施的有效實施，除湖北省以外地區的新冠疫情先後逐步得到控制。

目前，武漢仍是新冠病毒感染的戰「疫」第一線，危重症患者的診治難度仍是大家關注的問題，在探索治療新冠病毒藥物的同事，也應準確應對重症患者面臨的合併細菌感染、合理把控抗菌藥物的使用。

參考文獻：

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[2] 《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》

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[6] 2016年中國CHINET細菌耐藥性監測. 中國感染與化療雜誌 2017年第17卷第1期

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[10] First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020 Jan 31

[11]眾志成城 抗擊疫情 鍾南山院士 啟動重症遠程會診機制, 央視新聞

[12]成人體外膜氧合循環輔助專家共識,中國醫學雜誌 2018年3月27日第98卷第12期

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