淋巴瘤中基因和分子靶點的預後和治療意義(六)

2020-12-05 醫脈通

醫脈通編譯，轉載請務必註明出處。


淋巴瘤是最常見的血液學惡性腫瘤，2013年，美國大約出現了79000名新病例。儘管患者的預後得到改善，但是復發仍然是常規細胞毒性療法的常見問題。最近，很多引發細胞性活動比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動的基因和分子機制被更加清晰的描述出來。這些新的發現和高通量篩查技術的到來導致了很多靶向特定突變和/或解除對轉錄控制影響的化合物的發現。在本文中，研究者對引發淋巴瘤細胞進程並代表了潛在治療靶點的基因和分子活動進行概述，並對其簡潔的論述選擇生物標記的預後意義。醫脈通對其進行編譯，希望對讀者有所幫助。（文獻參考）


【以信號轉導通路為靶點】

 

信號轉導是細胞外信號活化細胞結合受體進而引起細胞內生理學反應的過程（圖2）。淋巴細胞在正常環境下的生長通過級聯活化受體和細胞內控制轉錄機制的下遊激酶嚴格調控，如果級聯發生異常會引發淋巴瘤。

 

圖 2


【NF-κB 通路】

 

NF-κB家族調控介導細胞增殖蛋白質和存活於淋巴細胞中蛋白質的轉錄。組成性激活NF-κB通路可以通過抑制細胞凋亡和生成抗化療法細胞克隆增加惡性細胞的生存率。一些B細胞和T細胞淋巴瘤中可出現NF-κB高表達。不同的藥物，包括來那度胺，薑黃素和蛋白酶體抑制劑比如硼替佐米，在體內和體外具有靶向NF-κB的活性。之前來那度胺已經討論過，這一部分主要討論蛋白酶體抑制劑治療淋巴瘤的進展。

 

在正常情況下，NF-κB蛋白綁定Ikβα，通過蛋白酶複合體使其免於降解。在淋巴瘤中，由於泛素-蛋白酶體降解使IKβα分解，存在NF-κB通路的組成型活化。Ikβα分解導致細胞質的游離NF-κB釋放，進入細胞核，誘導細胞凋亡基因的增殖。

 

硼替佐米是一種泛素-蛋白酶體抑制劑，其作用機制為通過蛋白酶複合體抑制Ikβα降解和維持NF-κB 綁定Ikβα，從而防止細胞凋亡蛋白的轉錄。基於這一基本原理，硼替佐米用於治療r/r B細胞淋巴瘤，而且顯示出良好的活性，尤其是MCL患者群。硼替佐米治療r/r MCL患者卓越的單藥活性經隨後的研究證實（ORR 33%；中位TTP6.2個月），並導致了FDA對這一適應症的批准。其它研究探索了細胞毒素或其它生物藥物聯合硼替佐米治療惰性和侵襲性淋巴瘤的療效，這種聯合療法對淋巴漿細胞性淋巴瘤/巨球蛋白血症（LPL/WM）和T細胞NHL療效尤其顯著。很多其它正在進行的臨床試驗也在探索蛋白酶體抑制劑和化療藥物的最佳組合。

 

【PI3K/AKT/mTOR通路】

 

PI3K/AKT/mTOR與其它信號通路（PTEN和Ras）一起控制血管生成，細胞凋亡和新陳代謝，是細胞生存的關鍵調節器。PI3K/AKT/mTOR的活化可導致疾病預後差和常規化學療法耐藥。因此，靶向這一信號通路的藥物通常被癌細胞破壞而促進擴散，是高度可取的新型治療藥物。

 

【PI3K抑制劑】

 

PI3K是一組使細胞內糖攝取相關激酶磷酸化和活化的酶，從而影響細胞活性。根據酶的結構（催化亞基，調節亞基和脂質基質），至少有三種（I, II和III）PI3K與細胞周期調控相關。I 類PI3K根據調控和催化細分為4種亞型（α, β, γ和δ）。

 

在不同的PI3K亞型中，γ 和 δ變體與血液學惡性腫瘤研究最密切。CAL-101,GS-1101（PI3kδ抑制劑）和IPI-145（PI3Kγ和δ雙抑制劑）是小分子PI3K抑制劑用於不同臨床試驗階段的實例。在一項經大量前處理的NHL患者I期研究中，CAL-101（idelalisib）療法顯示四個劑量水平（50 和350mg之間）發生臨床緩解，且毒性在可接受範圍內。惰性淋巴瘤，MCL和CLL的ORR分別為60%，85%和23%，淋巴結病方面至少降低50%。這項研究中磷酸化AKT（p-AKT）活化的降低證實可以有效達到PI3K抑制。CAL-101聯合利妥昔單抗和/或苯達莫司汀治療惰性r/r NHL，大約90%的患者發生緩解。

 

利妥昔單抗（R）聯合idelalisib（I）治療復發CLL的療效優於R+安慰劑（P）療法。與R+P療法相比，I+R療法顯示出優越的OS，PFS（中位，未達到vs.5.5個月；HR 0.28），ORR（81 vs 13%）和淋巴結降低（93 vs 4%），毒性易控制。其它PI13K（δ 和g異構體）抑制劑IPI-145也顯示耐受性良好，治療非侵襲性B細胞和T細胞淋巴瘤具有良好活性。目前，強有力的基本原理（表明不同PI3K抑制劑聯合化療和免疫療法或其它相同通路抑制劑的作用）和多項進行中的試驗正在評估這種療法。


醫脈通編譯自：Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment. Future Oncol. 2015. 2

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