B肝HCC靶點潛力，日本科學家發現，miRNA調參多基因表達

肝癌是全球第4大癌症死亡原因，其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是其中的主要亞型。病毒性主要有B肝病毒和C肝病毒感染、酗酒和代謝紊亂，是導致肝硬化和肝癌發展的多重危險因素。因此，日本科學家也向外界闡明了miRNAs作為新生物標誌物和治療肝癌靶點的實用性。

B肝HCC靶點潛力，日本科學家發現，miRNA調參多基因表達

本研究人員包括Kyoko Ourarcid、Asahiro Morishita和Tsutomu Masaki，他們都來自日本阪神大學消化和神經內科。日本研究人員介紹，雖然近幾十年來肝癌治療取得了很大的進展，但由於診斷晚、化療失敗、復發頻繁等原因，肝癌患者的預後仍然很差。microRNAs（miRNAs）是一種內源性的非編碼RNA，通過抑制靶信使RNA（mRNAs）的翻譯，來調節各種分子生物學現象。

miRNAs在惡性腫瘤中常常失調，通過促進或抑制腫瘤來控制細胞增殖、遷移、侵襲和發展。探索miRNA介導的肝細胞癌發生和發展的詳細機制，可能會改善肝癌患者的預後。人們對於肝細胞癌，還有哪些應該深入了解的呢？肝癌是全球第4大癌症死亡原因，僅次於肺癌、結直腸癌和胃癌。肝細胞癌（HCC）是肝癌主要亞型，佔原發性肝癌的80%以上。

HCC的發生與多種危險因素有關，包括HBV或HCV感染，它們佔全球HCC病例的80%。儘管酒精性肝病（ALD）在美國和歐洲是HCC的常見病因，但在大多數發達國家，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的數量最近有所增加，NAFLD目前經常被列為HCC的一個原因。近幾十年來，在美國和歐洲HCC的預後依然很差，5年生產率為15%-38%，因此，探索肝癌發生發展的詳細機制，是提高肝癌患者預後的有效手段。

什麼是微小RNA？它屬於非編碼核糖核酸缺乏編碼蛋白質或肽的序列。它們被分為大約20-30個鹼基的小的非編碼RNA和幾百kbp的長的非編碼RNA。小的非編碼RNA包括microRNAs（miRNAs）、小幹擾RNA（siRNA）和PIWI相互作用RNA（piRNA）。其中，miRNAs是內源性的、小的非編碼RNA（長度約19-25個核苷酸），通過降解信使RNA（mRNAs）或通過與靶mRNAs的3′非翻譯區（UTR）結合來抑制翻譯來調節基因表達。

而miRNAs通過作為腫瘤啟動子或抑制因子來控制肝癌細胞的增殖、遷移、侵襲和發展。每一個miRNA被認為能夠在轉錄後抑制數百個靶基因；因此它們是基因表達的強有力的調節器。初級miRNA（Primary miRNA）是由RNA聚合酶II從細胞核中的DNA轉錄而來，長約3-4千鹼基，具有髮夾狀結構。它們由核核糖核酸酶III酶（Drosha）及其夥伴蛋白DiGeorge症候群關鍵區8（DGCR8）處理，產生約70個核苷酸的中間前miRNA（上圖為本研究人員提供：miRNA生物發生的示意圖）。

然後，exportin-5和它的夥伴rangtp與miRNA前體結合，複合物從細胞核輸出到細胞質。髮夾前miRNA被核糖核酸酶III（Dicer）和反式激活反應元件RNA結合蛋白（TRBP）切割，並被加工成長度約為22個核苷酸的雙鏈成熟miRNA。然後將雙鏈miRNA解開，其中一條鏈與argonaute（Ago）形成RNA誘導沉默複合物（RISC）。miRNA分為成熟的單鏈miRNA，根據其穩定性進行選擇，而不穩定的miRNA鏈則被降解。成熟miRNA種子區與靶mRNA之間的互補鹼基配對導致mRNAs的降解和翻譯抑制。

研究結果表明，miRNAs通過上述途徑調節大約30%的人類基因，其中許多調節各種致癌分子和途徑或位於不穩定的基因座上。miRNAs在大多數癌症中被證明是失調的。癌基因miRNAs（OncomiRs）和腫瘤抑制miRNAs與致癌和惡性轉化相關，從而導致或抑制癌症表型。在各種癌症中都觀察到癌細胞mirs的過度表達。miRNAs在癌症中的失調經常被描述在胃腸道，泌尿學，婦科和肺癌。

小番健康結語：最近越來越多的報告描述了miRNAs作為肝癌的生物標誌物或治療靶點的效用，miRNAs在肝臟疾病，特別是HCC中的生物學意義和應用是一個迅速發展的領域。已有許多研究了HCC中miRNA的異常處理和表達譜，包括循環miRNA的miRNA表達譜，這有助於miRNA作為診斷（特別是早期診斷）和HCC預後標記物的發現和臨床應用。

雖然miRNAs對HCC沒有直接的抗腫瘤作用，但是基於miRNA的治療與傳統的基因治療（如誘導單個基因）相比有著廣闊的前景，因為miRNA通過調節參與肝癌發生的多個基因的表達發揮抗腫瘤作用。此外，miRNAs通常不具有免疫原性，因為它們不編碼蛋白質。通過提高基因轉移效率和轉基因表達，傳統和基於miRNA的肝癌治療方法可能更可取（2020年11月7日 已發表《國際分子科學雜誌》International Journal of Molecular Sciences）。