淺談B肝RNAi新開發靶點,該方向前景,試圖誘導類似基因沉默

2021-01-10 小番健康

RNA幹擾機制，指的是小幹擾RNA（siRNAs）或微小RNA（miRNAs），通過靶向mRNA在轉錄後水平誘導基因沉默的重要細胞過程。該方向治療前景來看，重要是認識合成的siRNAs可以傳遞到細胞當中，並試圖誘導類似的基因沉默，甚至要比細胞內（原位）產生的siRNA更理想。

淺談B肝RNAi新開發靶點，該方向前景，試圖誘導類似基因沉默

因此，目前醫藥學家把這種RNAi看著是一種強大的工具，因為它能夠用於「擊落」人們感興趣的基因，包括那些和B肝病毒感染相關的基因。在全球一些研究項目中，都主要集中使用各種表達的RNAi來抑制B肝病毒複製，比如pre-miRNA（pre-miR）和短髮夾狀RNA（shRNAs）。全球還有一種備受關注的替代方案，即使用人工合成的RNAi，其通過人工合成的核酸傳遞系統技術，如脂質納米粒（LNPs），將其傳遞到靶細胞。

這種方法，有一個優點是可以引入RNAi的化學修飾，用來提高細胞內RNAi機制的效率（代表藥物：ARB-1467，但最終未達到實驗室目標）。在基於RNAi機制方向的藥物臨床項目推進過程中，全球研究人員關注數據支持的一些細節觀點，例如，儘管還不清楚B肝表面抗原的低水平應該被抑制多久，以及在多長時間後，才可以實現功能性治癒。

尤其是，雖然血清B肝表面抗原水平和肝臟cccDNA水平確實相關，但這種相關性在e抗原陰性慢性B肝患者中，變得不那麼理想，主要原因是：B肝表面抗原顯然來源於整合的HBV-DNA表達。另外，全球研究人員尚不清楚如何以及用什麼方法來重建B肝病毒感染免疫，同時還能夠維持功能性治癒的目標。

另有一種小分子結合的抗HBV siRNA就是VIR2218，它依然處於開發階段。VIR2218屬於三氮-N-乙醯半乳糖（GalNAc）配體結合siRNA，這種siRNA來自母體的ALN-HBV，目前VIR2218正在進行臨床II期研究。雖然，在臨床前實驗和臨床實驗中，用於治療慢性B肝病毒感染的RNAi開發藥物主要是siRNAs，但全球研究人員也關注到，miRNAs是潛在的非常有前途的替代品。

許多研究表明，miRNAs可以通過調節B肝病毒複製和宿主反應，進而發揮重要作用。比如，全球已有報導過的miR-199a-3p和miR-210，它們通過抑制B肝表面抗原表達和B肝病毒基因組前S1區的表達來抑制病毒複製。還有其他研究表明，miR-122通過靶向B肝病毒高度保守的pgRNA序列，進而降低B肝病毒的核心抗原水平。

進入2021年後，2020年一些癌症相關的miRNAs，比如miR-15a、miR-16-1、miR-17-92簇、miR-204、miR-1236等，也有報導中描述為抗慢性B肝的miRNAs的潛在候選基因，因為它們通過靶向B肝病毒的特異性RNA，在抑制B肝病毒複製中起著關鍵作用。在最近幾年，在體內外的研究中，miR-302c-3p對B肝病毒複製的抗病毒作用表明，miR-302c-3p可顯著降低B肝病毒cccDNA的拷貝數，並通過改變宿主因子的表達和抑制HBV轉錄，進而抑制B肝病毒複製和B肝表面抗原的產生。

2020年9月7日科學雜誌《Viruses》上，Ganesh Selvaraj Duraisamy 、Dattary Bhosale等科學家曾經這樣描述：這些數據表明，miR-302c-3p代表了治療慢性B肝的潛在的十分有效的API線索。另一方面，miR-802研究表明，其過度表達實際上促進了整個B肝表面抗原和e抗原的表達，而miR-802的抑制作用，則是降低了B肝表面抗原和e抗原的表達，所以，miR-802對B肝病毒的表達和複製有重要影響。即miR-802，可能是一種新的慢性B肝病毒感染開發靶點。

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