B肝在研新藥CRISPR/Cas9和EASL2020法國研究員發布基因編輯藥物

2021-01-08 小番健康

2020年歐洲肝臟學術研究年會(EASL 2020)上,法國研究人員提出新型治療慢性B肝藥物CRISPR/Cas9(基因編輯)。研究單位分別有裡昂癌症研究中心(CRCL)、法國裡昂INSERM U1052、法國埃沃泰克ID、裡昂民用醫院(HCL)、法國裡昂裡昂大學(IUF)、法國裡昂UCBL等研究人員共同完成並發表。

B肝在研新藥Cas9,法國科學家研發,靶向基因組永久性變化

基因編輯,這種技術能夠精準地剪斷病毒DNA片段,並插入新的基因片段,是一種對病毒DNA核苷酸的序列進行定點修飾的技術。簡單的講,基因編輯能夠模擬基因自然突變,還可以修改且編輯原有的病毒基因組,基因編輯由此而得名。從國內外關於基因編輯這項技術研究來看,主要是停留在臨床前研究的項目較多,但真正進入到人體臨床試驗的基因編輯還未見到。

本屆歐洲肝臟大會上,法國研究人員指出,由於慢性B肝(CHB)的感染持續存在,其主要原因是缺乏有效靶向穩定的HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)微小染色體的治療方法。我們使用這項基因編輯新技術CRISPR/Cas9來靶向HBV基因組,並研究了CRISPR/Cas9基因編輯後,B肝病毒複製模板cccDNA的命運。

研究方法如下:法國研究人員在新感染HBV的HepG2細胞中,建立核糖核蛋白(RNP)傳遞系統,以表達HBV受體NTCP。建立感染後,將RNP複合物導入,以確保B肝病毒模板cccDNA的靶向性。分析Cas9編輯後,HBV細胞外和細胞內參數。進行Southern印跡分析,以確定cccDNA的存在和RNA測序來確定突變的cccDNA是否具有轉錄活性。

研究結果表明,在篩選不同的HBV特異性gRNAs時,無論是單一的還是組合的,基因編輯CRISPR/Cas9都能夠有效地影響HBV的複製。研究人員根據HBV基因組中的靶點,CRISPR/Cas9能夠導致HBV總DNA降解或突變,這兩者都導致B肝病毒轉錄物減少。法國研究人員還發現,除了cccDNA數量的輕微減少(可能是由於降解)之外,通過PCR、southern blot和RNA-seq一致地觀察到,一個較小的cccDNA物種出現。

從觀察到較小cccDNA出現結果來看,我們認為表明該物種具有轉錄活性。法國研究人員給出的研究結論是,這種「小的cccDNA」是Cas9在兩個靶位點同時誘導雙鏈斷裂,隨後修復較大片段的產物。CcDNA/cDNA複合物(CCrNs9)的添加,確實降低了CcDNA/CcDNA的複製水平。總體來看,這種B肝新型治療方法是一種基於基因編輯技術研發的B肝潛力新藥。

小番健康結語:以上科學研究發表於歐洲肝臟研究學會年會(EASL2020)上,由法國研究人員共同完成並接受發表。B肝在研新藥CRISPR/Cas9,它能夠靶向HBV可導致cccDNA的突變、斷裂及修復,CRISPR/Cas9聯用核苷(酸)類似物(NAs)的作用被證明是有效的。值得注意的是,Cas9誘導的效應是可持續的,表明HBV基因組發生了永久性變化。

法國研究人員指出,不管gRNAs組合引起的截短,「小cccDNA」仍然具有轉錄活性,並可能產生B肝表面抗原(HBsAg)。研究人員認為,這項基因編輯技術CRISPR/Cas9的進一步和長期的體內研究將是必要的,以確定有效和不可逆的基因編輯(發表在EASL2020,CRISPR/Cas9靶向B型肝炎病毒)。

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