B肝在研新藥1種入第3期,法國科學家詳解,HBV輸入過程

隨著Myrcludex B成為首個進入第3期臨床研究的非核苷類似物靶點在研B肝新藥，該研究藥物靶點是B肝病毒（HBV）進入抑制劑，什麼是病毒進入抑制劑呢？這種靶點和RNAi、治療性B肝疫苗、反義寡核苷酸以及衣殼組裝調節劑有哪些不同？小番健康介紹一下，關於病毒進入抑制劑。

B肝在研新藥1種入第3期，法國科學家詳解，HBV輸入過程

B肝病毒是一種具有部分包膜的雙鏈DNA病毒，也是一種廣泛存在的人類病原體，在全球範圍內造成了2.5億例慢性感染。由於B肝病毒的基因組在一種特殊DNA結構（共價閉合環狀DNA，簡稱cccDNA）中的持久性，目前的治療策略是無法根除HBV的。牛磺膽酸鈉共轉運多肽（NTCP）作為B型肝炎病毒（HBV）及丁肝病毒（HDV）進入受體，使我們對B肝病毒生命周期，尤其是感染的早期階段的認識有了很大的進展。

然而，HBV內化的機制和宿主因素仍不清楚。2020年6月18日，來自法國圖爾大學的3位科學家Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard介紹，對HBV進入的理解改善，將有助於設計針對該階段的新治療方法，並防止新生肝細胞再次感染。簡單的講，病毒進入抑制劑主要是基於科學家已經認識到B肝病毒內化到細胞過程。

B肝病毒是結構和成分簡單的小生物。然而，它們與宿主細胞的相互作用是複雜的，並不總是被完全理解。B肝病毒不能通過自身的代謝活動或活動性來促進感染。相反，它們從感染過程的第一步，即是進入人體肝細胞，並進化出一種利用宿主的能力，這就是B肝病毒的輸入。病毒通常在與特定受體相互作用之前與細胞表面蛋白相互結合，從而激活細胞信號通路。

有些病毒，比如HIV-1和一些皰疹病毒，可以直接與脂膜融合以獲得細胞溶膠，但大多數病毒更依賴於細胞內吞作用來吸收。目前，前沿科研顯示，網格蛋白介導的內吞作用和小窩蛋白介導的內吞作用，是病毒通常劫持的內吞途徑中研究得最好的。動力蛋白在這些途徑中，起著至關重要的作用，它從質膜上掐斷了內吞小泡。網格蛋白介導的內吞作用依賴於大量的細胞蛋白，包括銜接蛋白AP-2、輔助蛋白EPS15和網格蛋白。

小窩蛋白介導的內吞作用，發生在稱為脂質筏的質膜微區內。這些微區富含膽固醇和鞘脂，以及脂筏特異性蛋白質：小窩蛋白和小窩蛋白。肌動蛋白的細胞骨架對內吞小泡的成熟和運輸至關重要。它也是大粒細胞增多症所必需的，這是另一種內吞途徑，其中大量細胞液體被稱為大肌醇體的大內吞小泡所吸收。其他途徑，歸類為「非網格蛋白-非小窩蛋白內吞」已經被發現，但研究較少。

在許多情況下，與病毒顆粒結合之後的細胞活化，可以導致病毒被各種內吞機制內化。進入內質體或大肌體的管腔伴隨著環境變化，導致病毒顆粒發生變化，進而導致病毒活化並通過液泡膜把病毒基因組或衣殼傳遞到胞漿中。這些修飾可以通過暴露在低PH值下，以及通過蛋白水解裂解和激活病毒蛋白來觸發。一旦病毒侵入細胞，它們就會到達它們的複製部位，即DNA病毒和逆轉錄病毒的細胞核內，或其它RNA病毒的胞漿內的不同部位。

例如，B肝病毒進入細胞和病毒-宿主細胞的相互作用就是比較複雜的，但是，目前相關領域的科學家對這些方面的詳細了解，對於闡明感染機制，幫助對抗現有和正在出現的病毒是至關重要的。以上介紹內容，就是B肝病毒進入人體細胞（或稱為輸入）的整個過程，目前科學家正是對這個過程已有清晰認識而開發出B肝病毒進入抑制劑。

小番健康結語：以上科學研究發表在Cells雜誌上，屬於細胞病理科，由法國圖爾大學的Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard進行的詳細歸納並發表成功。B肝病毒進入抑制劑，是開發治療慢性B肝在研新藥的靶點之一，且已有1種研究藥物進入第3期臨床研究。同時，該藥物已獲批在歐洲的德國、法國及奧地利上市用於丁肝病毒感染治療藥物，目前正在進行針對B肝的III期臨床試驗（2020年6月18日 Cells B肝病毒輸入簡介）。