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撰文：nagashi
21世紀的今天，隨著經濟發展和科技進步，人們的生活水平得到了極大的提高，在全世界範圍內，肥胖率都呈現出上升態勢。在中國，超重和肥胖人群已逾3億人，減肥瘦身已成為人們茶餘飯後的熱門話題。
值得注意的是，肥胖既是一種特徵，也是一種疾病，肥胖患者不僅僅表現為生活的不便和運動能力的下降，還更容易患上代謝性疾病和心腦血管疾病，甚至有研究表明肥胖者更容易患上癌症。
那麼，我們又該如何去治癒肥胖？
近日，美國加州大學舊金山分校糖尿病中心的研究人員在 Nature 子刊 Nature Communications 雜誌發表題為：Wireless optogenetics protects against obesity via stimulation of non-canonical fat thermogenesis 的研究論文。
研究人員在小鼠中植入一個無線光遺傳學裝置，刺激皮下脂肪組織並有效激活Ca2+循環的脂肪產熱，增加全身能量消耗並且無需冷刺激。此項研究首次證明了脂肪特異性冷刺激模擬可以通過激活非常規生熱作用預防肥胖！
由產熱脂肪細胞（褐色脂肪和米色脂肪）產生的非顫抖性產熱在調節全身能量平衡中起著重要作用。最近的研究表明脂肪生熱作用受損與肥胖和胰島素抵抗的發展密切相關，而激活產熱途徑可以有效地改善代謝健康。
冷刺激可以有效激活脂肪組織的產熱作用：機體暴露於寒冷環境中，交感神經系統釋放去甲腎上腺素（NA）激活β3-腎上腺素能受體（β3-AR）及其下遊信號通路，活化解偶聯蛋白（UCP1），從而引起脂肪組織產熱。
基於這一經典產熱途徑，此前的抗肥胖藥物大多以β-AR為靶點，刺激脂肪組織產熱，從而消耗能量以達到減肥目的。然而，β-AR激動劑不可避免地增加了血壓，容易誘發心血管疾病。因此，抗肥胖藥物迫切尋求安全且有效的新靶點。
研究團隊在之前的研究中報導了褐色脂肪組織中一個與UCP無關的產熱機制，該機制涉及ATP依賴、SERCA2b和RyR2介導的Ca2+無效循環。值得注意的是，增強Ca2+無效循環的是S107——一種作用於RyR2-Calstabin複合體的化學穩定劑。它能有效地刺激非UCP1依賴的產熱，並保護UCP1缺失的小鼠在寒冷暴露後不會降低體溫。
光遺傳學技術是一種神經生物學領域的強有力的研究工具，可在生物體內操縱神經元或細胞的時空活動。最新的無線供電光遺傳學設備能夠高效、穩定地傳輸到行為自由的動物的周圍神經。
根據上述這些，在此項研究中，研究人員研製了一種可植入小鼠皮下脂肪組織的無線光遺傳學裝置，並且不同於以往，該設備能有效刺激神經元及其周圍細胞。
通過使用這種可植入的無線光遺傳學裝置，研究人員繞過β-AR通路，刺激小鼠的皮下脂肪組織並有效激活Ca2+無效循環依賴的脂肪產熱作用，增加全身能量消耗並無需冷刺激。令人興奮的是，光誘導的脂肪產熱足以保護小鼠免於飲食誘導的體重增加。
這也是首次證實可以通過激活脂肪組織的非經典生熱作用，從而預防肥胖！
總而言之，此項研究通過一種可植入式無線光遺傳學裝置，成功在小鼠體內光誘導激活脂肪組織的非經典生熱作用，保護小鼠免於飲食誘導的體重增加。但後續若想應用於人類的肥胖治療，仍需要進一步的動物實驗和臨床試驗去證實其安全性和有效性。
關於光遺傳學
2005年8月14日，Karl Deisseroth教授作為通訊作者，在Nature Neuroscience 雜誌發表題為：Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity（毫秒時間尺度，基因靶向光學控制神經活動）的研究論文。
這項研究發現ChR2可以在哺乳動物神經元中穩定安全地表達，並可以驅動神經元去極化。當用一系列短暫的光脈衝激活時，ChR2可以以毫秒級時間解析度控制興奮性或抑制性突觸傳遞。這一技術為神經科學家和生物醫學工程師提供了一個普適性工具，也標誌著光遺傳學（Optogenetics）的正式到來。
光遺傳技術具有獨特的高時空解析度和細胞類型特異性兩大特點，克服了傳統手段控制細胞或有機體活動的許多缺點，能對神經元進行非侵入式的精準定位刺激操作而徹底改變了神經科學領域的研究狀況，為神經科學提供了革命性的研究手段。光遺傳技術在將來還有可能發展出一系列中樞神經系統疾病的新療法。
這篇論文的通訊作者 Karl Deisseroth教授被稱為光遺傳學之父，值得一提的是，當時年僅23歲的張鋒是這篇劃時代論文的第二作者，2011年張鋒加入麻省理工學院，開始自己的獨立科研生涯，2013年，張鋒首次將CRISPR/Cas9基因編輯技術成功應用於哺乳動物和人類細胞，從此，張鋒隨著CRISPR一起大放異彩。
論文連結：
https://doi.org/10.1038/s41467-020-15589-y
https://www.nature.com/articles/nn1525
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