Nature | 曬太陽能減肥？沒那麼簡單

撰文 | Volibear

責編 | 兮

視蛋白（Opsin）歸屬於G蛋白偶聯受體超家族，是動物體內的光感受器。在2017年有研究人員就通過體外實驗發現，人體皮下脂肪細胞可以感受陽光中藍光的刺激，主動排出脂質、促進脂質燃燒，減少脂肪儲存並顯著縮小脂肪細胞大小【1】。今年早些時候，更有研究表明脂肪細胞的OPN3（對藍光敏感的視蛋白）通過促進cAMP依賴性激素敏感脂肪酶的磷酸化來增加脂解作用，從而增強小鼠的適應性生熱作用【2】。單就這些研究而言，似乎曬太陽減肥成了一個可行的辦法，真的會有這麼簡單嗎？

2020年9月2日，來自美國辛辛提那州的Richard A. Lang團隊在Nature雜誌上發表文章Violet-light suppression of thermogenesis by opsin 5 hypothalamic neurons，發現紫光可以通過下丘腦表達Opsin5 的神經元抑制棕色脂肪組織（Brown Adipocyte Tissue，BAT）的產熱作用。作者研究發現，冷刺激下野生型小鼠BAT會變得活躍並增加產熱，而Opn5 缺失鼠BAT則會過度活躍，由此產生過量的熱量並使小鼠體溫上升；紫光刺激可以快速抑制野生型小鼠BAT溫度，對於Opn5缺失鼠則沒有效果。進一步地，對離體細胞內cAMP的直接測量表明，表達Opn5的下丘腦視前區（Hypothalamic preoptic Area，POA）神經元在受到紫光刺激時會增加cAMP的水平。由此，該研究確定了位於大腦深處的紫光受體，該受體在感受紫光的情況下會抑制BAT產熱。

在鳥類的腦中Opn5的表達與季節性繁殖行為的調控有關【3】，在小鼠和靈長類下丘腦中，Opn5在POA中表達，這提示可能就像在鳥類中一樣，Opn5可以充當小鼠和靈長類深部腦的光傳感器。POA是一個溫度調節區，廣泛的研究已經證明了在小鼠中該區域可通過交感神經系統活動來調節BAT的產熱。作者首先確認了Opn5表達於興奮性、熱敏感的POA神經元。為了確定Opn5 POA神經元是否可以控制BAT活性，研究人員在監測BAT和核心溫度的同時使用了化學遺傳學來激活或抑制這些神經元。他們發現，Opn5 POA神經元的化學激活可以顯著抑制BAT和核心溫度，而Opn5 POA神經元的化學遺傳學（Chemogenetic）抑制作用增強了BAT和核心溫度。這些結果表明，Opn5 POA神經元可以強有力地雙向調節BAT的活性。

為了進一步研究OPN5在產熱中的功能，研究人員使用Opn5缺失小鼠進行了相關的實驗。Opn5缺失鼠BAT中解偶聯蛋白UCP1和酪氨酸羥化酶（TH）（交感神經系統神經支配的標誌物）水平升高。冷暴露研究表明，Opn5缺失小鼠在防禦體溫下降方面更勝一籌，遙測傳感器記錄進一步表明，即使在24°C環境溫度下，Opn5缺失小鼠的核心和BAT溫度也會升高，並且這些差異並不是由於晝夜節律失調引起的。通過紅外熱成像，暴露於寒冷中的P8和P90 Opn5缺失小鼠比對照小鼠體溫更高，且P90 Opn5缺失小鼠的肩胛間區域的表面溫度更高。總體而言，這些數據表明缺失Opn5的小鼠表現出增強的BAT生熱作用。並且，後續的實驗證明Opn5缺失小鼠過量的BAT生熱不能歸因於甲狀腺激素或心血管活動的差異，而是由於BAT對腎上腺素敏感性和全身脂質動員的適應性變化。這些數據為表達OPN5的 POA神經元對BAT的致熱抑制作用提供了有力的支持。

紫光抑制BAT產熱作用

Opn5缺失鼠表現出過量的產熱反應表明Opn5在通常情況下抑制產熱作用。為了評估這種抑制作用是否取決於Opn5的光感應功能，研究人員監測了冷暴露的P90-P120 Opn5野生型和Opn5缺失型小鼠的BAT和核心溫度，同時給與了380 nm的急性紫色光刺激。在Opn野生型小鼠中，紫色的光刺激降低了BAT和核心溫度，而Opn5缺失小鼠則沒有反應。當不補充紫光時，Opn5野生型和Opn5缺失鼠之間的BAT和核心溫度不再有任何差異。但是Opn5在視網膜神經節細胞中也有表達，視網膜Opn5是否對BAT生熱變化有所貢獻呢？首先，研究人員使用有條件地從視網膜祖細胞中敲除Opn5，發現冷暴露的野生型和視網膜敲除Opn5小鼠的核心溫度沒有差異。其次，研究人員對P90–P120 Opn5野生型和Opn5敲除小鼠進行了摘除眼球手術（Enucleated），並對它們進行了與可見小鼠相同的冷暴露以及紫光刺激試驗。無眼球的Opn5野生型小鼠對紫光的反應降低了其核心溫度，而無眼球的Opn5缺失小鼠則沒有這種反應。這些數據表明，OPN5對BAT生熱的抑制作用不需要視網膜OPN5。

那麼缺少紫光會帶來類似於缺失Opn5的效應嗎？研究人員對小鼠進行 「全光譜」（380 nm + 480 nm + 660 nm）或「無紫」（480 nm + 660 nm）光照飼養。培養一定時間後，研究人員發現無紫條件下小鼠表現出類似於Opn5小鼠過量的生熱表型特徵，但是表型更溫和一些。因為研究人員的數據表明Opn5 POA神經元可能是直接響應光信號的，為了證實這一點，他們使用定製的光纖探頭，研究人員在麻醉小鼠大腦的各個深度進行了組織內放射測量。結果顯示，在給予正常強度的日光時，Opn5 POA神經元接收的光強高於其他哺乳類視蛋白的激活閾值。Opn5 POA神經元如何對紫光進行響應呢？為了深入了解這些機制，研究人員使用傳感器監測了實時細胞內循環AMP（cAMP）。數據表明，Opn5 POA神經元對離體的紫光刺激直接敏感，並相應地增加細胞內cAMP。

總的來說，作者提供了OPN5作為紫光傳感器介導POA到BAT的產熱調控途徑的證據。OPN5充當深腦感光器，通過直接的光感應抑制BAT的熱生成，從而提高細胞內cAMP的水平。此前提到的OPN3以及在本研究中重點探究的OPN5在機體產熱過程中扮演了不同的角色，這提出了一個有趣的假設，即非視覺感光通路可解碼光信息，以幫助校準一天中不同時段的BAT活性，維持機體的產熱平衡，所以單純曬太陽減肥或許還只是肥宅的美好願望。

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2683-0

製版人：十一

參考文獻

1. Ondrusova, K., et al., Subcutaneous white adipocytes express a light sensitive signaling pathway mediated via a melanopsin/TRPC channel axis. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 16332.

2. Nayak, G., et al., Adaptive Thermogenesis in Mice Is Enhanced by Opsin 3-Dependent Adipocyte Light Sensing. Cell Rep, 2020. 30(3): p. 672-686 e8.

3. Nakane, Y., et al., A mammalian neural tissue opsin (Opsin 5) is a deep brain photoreceptor in birds. 2010. 107(34): p. 15264-15268.