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曉查 賴可 發自 凹非寺
量子位 報導 | 公眾號 QbitAI
癌細胞通常會纏繞在神經元之間，這給治療癌症帶來很大的困難。
研究表明，腫瘤裡如果含有許多神經元，病情就更嚴重。
癌細胞和神經元之間究竟是什麼關係？
最新一期Nature封面文章揭開了謎底：癌細胞能夠把神經元「化敵為友」。
簡單講，就是癌細胞能發射信號，促成一種腎上腺素神經元生長，這些神經元在癌組織中增殖，就等於在幫癌症壯大。
但是到如果要具體到分子作用層面，還要慢慢講：
綁架神經元
惡性腫瘤是複雜的多細胞集合。腫瘤細胞被其他類型的正常細胞包圍，共同形成了腫瘤微環境。
其中有「纖維母細胞」、「免疫細胞」，前者幫助腫瘤細胞生長擴散，後者負責消滅腫瘤細胞。所以過去人們希望搞清楚這兩種細胞與腫瘤細胞的作用機理。
然而，人們卻忽略了腫瘤微環境中的另一種細胞：神經細胞。
去年Nature的一篇文章發現，癌細胞可以和神經元突觸連接起來，形成電活性組織。該組織可以向腫瘤細胞網絡中的腦瘤細胞發出信號，促進其遷移和生長。
而且，腫瘤微環境中的神經元密度往往很高，腫瘤細胞似乎還有一種操控神經元增長的方法。
這次科學家研究了在頭頸部的癌症。通過觀察小鼠模型和人類口腔鱗狀細胞癌（OCSCC）的移植樣本，研究者發現，如果一種叫做p53蛋白缺乏，腫瘤微環境中的神經元密度就會很高。
p53基因突變的是最常見的一種癌細胞變異，大約60％的結腸癌，50~80％的肺癌和95％的卵巢癌都是它造成的。
如果腫瘤微環境中有更多神經元，腫瘤組織就生長更快，也更容易擴散，導致患者存活時間大大縮短。
也就是說，p53蛋白缺乏，導致腫瘤中新神經元增多，患者的存活時間變短。
那神經元是受到了怎樣的刺激而增多？
研究發現，口腔癌會通過發射細胞外囊泡與神經進行溝通，囊泡中的microRNA與神經連接。
接著，對比缺乏p53蛋白和正常p53條件下，人類癌細胞釋放的細胞外囊泡是否不同。
果然不同，缺乏p53蛋白的時候，癌細胞的囊泡就會少一種叫做miR-34a的microRNA。這樣，癌細胞釋放出的信號就會誘導腎上腺素能神經元生長。
就是這種神經元被癌細胞「綁架」了，它會利用腎上腺素來激活神經元中的信號，加速生長，而且這種神經元軸突上的分支更多。
不僅如此，沒有腎上腺素能神經元幫助自己的時候，癌細胞也有辦法「無中生有」。它的microRNA與感覺神經連接，就能把感覺神經元變成腎上腺素神經元。
為了確定是缺乏miR-34a造成的後果，科學家又做了一組實驗。
當把來自缺乏p53條件下腫瘤分泌的囊泡注入具有正常p53腫瘤的小鼠體內時，後者的腫瘤發生了變化，會比正常情況下更大，並且周圍神經元更多。
這表明這些囊泡的內容物驅動了新神經元形成。
而miR-34a是關鍵的成分，如果有它存在，能夠阻斷神經元增殖，使神經元保持當前狀態。
論文的作者之一，醫學博士George Calin表示；
論文首次將神經元參與腫瘤生成的機制展現出來，這是一個新的癌症標誌。
治療方法
這一發現也啟發了癌症的治療方式。
既然是癌細胞「綁架」腎上腺素能神經元幫自己，那麼應該把它們管住，就是找到了治療的靶點。
有一種叫做卡維地洛(carvedilol)的藥物能作用於腎上腺素能受體，阻斷其信號傳導。
於是研究人員就在小鼠身上做實驗，先給小鼠用卡維地洛，再注射缺乏p53的癌細胞。結果發現使用卡維地洛護身的小鼠，腫瘤的生長速度和增殖指數低於對照組。
△和對照組相比，carvedilol組的Ki-67指數更低，說明增殖被抑制
這一結果也與對人類患者的樣本分析一致。
對安德森癌症中心的70名患者進行分析後發現，口腔癌組織中腎上腺素神經元密度較大的患者，無瘤生存率和總體存活率都較低。兩者相關性有統計學上的意義。
接下來，研究小組準備進一步開發相關臨床試驗，使用腎上腺素阻滯劑和其它藥物聯合治療癌症。
研究小組認為，神經密度測量值或許可以作為口腔癌侵襲性的預測指標。他們相信，目前的結果為癌症研究開闢了一個新領域。
論文的第一作者Amit說：
神經元控制著我們在日常生活中所做的一切，它們控制我們的自願和非自願身體機能，很明顯他們參與了癌症。
也許以後隨著研究進展，我們能見到新的靶向藥問世。
研究團隊
這篇文章來自德州大學安德森癌症中心，通訊作者一共三人。
該中心助理教授Moran Amit。他在以色列特拉維夫大學薩克勒醫學院獲得醫學學位。
△Moran Amit
George A Calin，該中心RNA幹擾和非編碼RNA中心聯合主任和腫瘤醫學實驗治療學系教授。
此外，他還是德克薩斯大學休斯敦分校生物醫學博士課程的聯合主任。
△George A Calin
Jeffrey N. Myers，該中心頭頸外科系主任。安德森癌症中心頭頸外科學術計劃副主席。他的研究興趣集中在口腔癌中的p35突變。
△Jeffrey N. Myers
論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1996-3
參考連結：
https://medicalxpress.com/news/2020-02-absent-p53-oral-cancers-reprogram.html
作者系網易新聞·網易號「各有態度」籤約作者
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文章已於修改
原標題：《癌細胞「綁架」神經元幫自己壯大，科學家破譯癌細胞分子機制 | 最新Nature封面》
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