哈獸研建立新冠小鼠模型,病毒能同時在上下呼吸道有效複製

2020-08-12 澎湃新聞

澎湃新聞記者 賀梨萍

澎湃新聞記者從中國農業科學院方面獲悉,中國農科院哈爾濱獸醫研究所所長步志高研究員團隊研究建立了能同時在小鼠上呼吸道和下呼吸道穩定、有效複製的新冠病毒SARS-CoV-2感染模型。該研究成果已於8月4日在線發表在《蛋白質與細胞(Protein & Cell)》上,題為「Mouse-adapted SARS-CoV-2 replicates efficiently in the upper and lower respiratory tract of BALB/c and C57BL/6J mice」。

動物感染模型對SARS-CoV-2防治疫苗和藥物研發及感染與免疫機制研究至關重要,其中小鼠感染模型具有無可替代的價值。但此前的研究發現,自然情況下,小鼠對SARS-CoV-2不易感,表達SARS-CoV-2入侵細胞受體—人血管緊張素轉換酶2(hACE2)轉基因小鼠顯著提高了SARS-CoV-2易感性,但也導致包括大腦在內的廣泛組織侵噬,作為動物感染模型,與SARS-CoV-2主要感染人類呼吸系統的實際情況存在較大偏離。

因此,研發出對SARS-CoV-2具有易感性的小鼠感染模型,為深入探索SARS-CoV-2的感染與免疫機制提供了重要手段。

研究團隊此次利用臨床樣品中分離的SARS-CoV-2病毒株(SARS-CoV-2/HRB26/human/2020/CHN (HRB26)),通過鼻腔途徑感染4-6周齡BALB/c小鼠,快速傳代14代,獲得一株小鼠適應的SARS-CoV-2(HRB26M),感染後第3天和5天鼻甲和肺臟均檢測到高水平的病毒複製,並且在8-9月老齡BALB/c小鼠引起典型的肺炎病變。

比較HRB26和HRB26M基因組,研究團隊發現小鼠適應導致3處胺基酸位點突變和一處缺失,分別為nsp8蛋白A81T,S蛋白Q498H和N969S,以及S蛋白中臨近裂解位點的675-679位(QTQTN)缺失。

同時,研究團隊通過體外病毒感染細胞抑制試驗證實,小鼠適應突變沒有改變病毒對抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)的敏感性。

利用適應株HRB26M建立的小鼠感染模型,研究團隊評價了瑞德西韋不同給藥途徑抑制SARS-CoV-2的體內效應,證實肌注和滴鼻聯合給藥可完全阻止病毒在鼻甲和肺臟的複製。結果提示,臨床上使用瑞德西韋治療新冠患者時,應考慮聯合使用肌注和滴鼻兩種給藥方式。

步志高介紹,該BALB/c近交系小鼠是背景最為清晰、應用最為廣泛、研究最為深入的實驗動物,其感染模型的建立,為新冠肺炎候選疫苗和抗病毒藥物的大規模遴選與評價開闢了巨大的研究資源。C57BL/6J小鼠是目前最常用的基因敲除背景小鼠品系,其感染模型的建立,為深入探索新冠病毒的感染與免疫機制提供了重要手段。

博士後王金良、帥磊、王翀和劉任強為該論文共同第一作者,除步志高外,溫志遠研究員和鍾功勳研究員為共同通訊作者。

原文連結:https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-020-00767-x

責任編輯:李躍群

校對:丁曉

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