巴斯德門徒談Orin1001

2021-02-25 復星高照

復星高照群群員巴斯德門徒在雪球發表了他關於復星醫藥Orin1001的觀點，對於該新藥公司和管理層透露的信息較少，巴斯德門徒關於的觀點有助於我們對該新藥的了解。下面是巴斯德門徒的觀點：

「復星弘創的Orin1001(MKC8866)是IRE1a抑制劑，如果一期的安全性沒有問題，這個藥可能會成為萬金油的一個藥。細胞內質網應激（ER stress）主要有三條途徑，IRE1a-XBP1, PERK-ATF4, ATF6, 其中IRE1a-XBP1是研究的最多。已報導的IRE1a小分子抑制劑其實有好幾個，但好像都沒進入臨床階段。MKC8866是名副其實的first-in-class。這個抑制劑是曾慶平在MannKind的時候開始做的，後來應該是license 出來自己幹,再後來就是加入了復星了。一般認為腫瘤細胞增殖快，大量新蛋白合成，他們在內質網摺疊的時候會有一部分摺疊不好，引發內質網應激。簡單說，如果把IRE1a抑制住了，腫瘤細胞的ER stress就會太強，抑制細胞生長；很多抗腫瘤藥物本身是會引起ER stress的，如果和IRE1a抑制劑聯用，就會起到增效。目前的一期也是這個思路，Orin1001+Paclitaxol，針對晚期的實體瘤和復發性轉移性的乳腺癌病人。

但是最新的研究表明，IRE1a-XBP1通路在腫瘤微環境中也很重要。腫瘤通過旁分泌的方式在樹突狀細胞，T細胞中激活了IRE1-XBP1通路，並抑制他們的功能。如果特異的在免疫細胞中抑制IRE1，大大激活了他們的抗腫瘤功效（Cell. 2015 Jun 18;161(7):1527-38. ，Nature. 2018 Oct;562(7727):423-428. ）。所以Orin1001可能在腫瘤免疫中也會是一個很好的搭配。

也是同一個實驗室，最新的一個文章表明白細胞中的IRE1-XBP1通路可以調控前列腺素的表達，抑制IRE1可以減輕炎症反應中前列腺素引起的疼痛（Science. 2019 Jul 19;365(6450).）這個文章的動物實驗正是用的MKC8866。

所以如果安全性沒有問題，這個藥是有很廣闊的前景的，不會是一線用藥，但會是百搭的聯合用藥成分。」

復星醫藥公告對於該新藥的表述：

「該新藥為本集團（即本公司及控股子公司/單位，下同）自主研發的具有新酶型靶點、新作用機制和新化學結構類型的首創（First-in-Class）小分子藥物，用於晚期實體瘤治療，其第一個探索中的適應症為復發性、難治性、轉移性乳腺癌。截至本公告日，該新藥用於晚期實體瘤治療於美國處於I期臨床試驗中，其用於復發性、難治性、轉移性乳腺癌（包括三陰乳腺癌）已獲美國食品藥品監督管理局FastTrack Development Program（即快速通道審評）認證。」

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