編者語：我們微信公眾號前幾天發布了一個新的專題BE豁免專題研究，給大家分享了（點擊可跳轉）：
【案例揭秘】速釋口服固體製劑BE豁免研究專題-鹽酸環丙沙星
【案例揭秘】速釋口服固體製劑BE豁免研究專題-左氧氟沙星
【案例揭秘】速釋口服固體製劑BE豁免專題-硝苯地平
通過上述幾個案例的分析大家可以清楚的看到作者的邏輯推理過程，這種詳細的研究態度和認真的程度值得我們學習。今天繼續研究一個新的289中品種是否可以豁免的情況，希望本文能對我們開展的一致性評價工作起到重要的參考作用。原文出處見下面截圖
速釋固體口服製劑生物等效性豁免專題：雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸鉀
作者：B. CHUASUWAN,1,2 V.BINJESOH,1,3 J.E. POLLI,1 H. ZHANG,4 G.L. AMIDON,5 H.E. JUNGINGER,6 K.K.MIDHA,7V.P. SHAH,9 S. STAVCHANSKY,9 J.B. DRESSMAN,10 D.M. BARENDS11
作者單位：
1Department of Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacy, University ofMaryland, Baltimore, Maryland
2Research and Development Institute, The Government PharmaceuticalOrganization, Bangkok, Thailand
3Faculty of Pharmacy, Rangsit University, Pathumtani, Thailand
4AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, Delaware
5College of Pharmacy, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan
6Faculty of Pharmaceutical Sciences, Naresuan University, Phitsanulok,Thailand
7University of Saskatchewan, Saskatoon, Saskatchewan, Canada
8International Pharmaceutical Federation FIP, The Hague, The Netherlands
9Pharmaceutical Division, College of Pharmacy, University of Texas atAustin, Austin, Texas
10Institute of Pharmaceutical Technology, J.W. Goethe University,Frankfurt, Germany
11RIVM—National Institute for Public Health and the Environment,Bilthoven, The Netherlands
23 May 2008年5月23日接收; 2008年7月3日接受
刊載於2008 年8月27日WileyInterScience (www.interscience.wiley.com). DOI 10.1002/jps.21525
摘要：本文是關於含有雙氯芬酸鉀或雙氯芬酸鈉的速釋（IR）固體口服製劑申報時能否豁免體內生物等效性（BE）實驗的科學建議綜述。根據生物藥劑學分類系統（BCS），雙氯芬酸鉀和雙氯芬酸鈉都為BCSⅡ類的活性藥物成分（APIs）。
根據兩種鹽型的治療作用、治療指數、藥代動力學性質、潛在的輔料相互作用、BE生物利用度（BA）研究中的性能，當滿足以下條件時，推薦豁免IR藥物的生物等效性實驗：（a）測試製劑和參比製劑含有相同的雙氯芬酸鹽；（b）測試製劑和參比製劑的劑型一致；（c）測試製劑使用的輔料，為在ICH或相關國家已批准上市同一劑型雙氯芬酸藥物中使用的輔料，如本文所列；（d）槳法75rpm或籃法100rpm檢查，測試製劑和參比製劑在少於900ml的pH6.8介質中30min溶出大於85%；（e）測試製劑和參比製劑在pH1.2、4.5和6.8介質中溶出曲線相似。
國際藥學聯盟FIP，BCS組的項目，www.fip.org/bcs。該文反應了作業的科學意見，不代表監管當局（國際藥物聯盟FIP和世界衛生組織WHO）的政策。
通訊作者：D.M. Barends (電話: 31-30-2744209; Fax: 31-30-2744462; E-mail: dirk.barends@rivm.nl
介紹
雙氯芬酸的生物等效豁免專題基於文獻數據和心得實驗數據。評估了新的含有雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸鉀的固體口服製劑上市批准時根據體外研究結果評估BE（如：生物等效豁免）與進行體內研究的風險，固體口服製劑包括：普通的IR片劑、分散片和顆粒劑。風險評估考慮了雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸鉀的生物藥劑學性質和臨床性質，包括上市後的處方變更和新的仿製藥申請。該評估所提到的藥物製劑僅含有雙氯芬酸唯一一個API，不包括複方製劑。該評估也不包括雙氯芬酸的腸溶製劑或其他修飾緩釋製劑。
該系列專題的目的和範圍先前已經討論過1。簡而言之，目的在於通過所有指定API相關的文獻數據評估生物豁免相關的風險。在這一目的中，風險定義為：做出不正確生物等效豁免決定的可能性、以及這一決定隨後導致的公眾健康和單個患者風險。在上述考慮的基礎上，做出是否建議生物等效豁免的建議。在近年的世界衛生組織（WHO）指南2中描述了建議生物豁免的系統方法。本系列專題不試圖簡單的應用WHO、FDA3和/或EMA4指南，而是旨在應用這些指南，並進一步為這些監管文件的關鍵性驗證服務。生物等效豁免專題已經印刷了對乙醯氨基酚（INN：paracetamol）5、乙醯唑胺6、阿昔洛韋7、阿米替林8、阿替洛爾1、氯喹9、西咪替丁10、乙胺丁醇11、布洛芬12、異煙肼13、甲氧氯普胺、潑尼松龍14、潑尼松15、比嗪醯胺16、普萘洛爾1、雷尼替丁17和維拉帕米1。均可在網址www.fip.org/bcs獲得。儘管雙氯芬酸不是WHO基本藥物目錄中18產品，認為本系列中包含該使用廣泛、重要的API是適宜的。
文獻綜述
檢索PubMed截止2007年11月的文獻。關鍵詞包括：雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、NSAID（非甾體抗炎藥）、適應症、治療指數、溶解度、晶型、分配係數、pKa、吸收、滲透性、分布、代謝、排洩、輔料、生物等效性和溶出。
一般特性
名稱和結構
雙氯芬酸的化學名稱為2-[（2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸。結構式如圖1所示。
圖1、雙氯芬酸結構，鉀鹽和鈉鹽M+分別為K+或Na+
適應症、副作用和治療指數
眾所周知雙氯芬酸為非甾體抗炎藥（NSAID），具有抗炎、鎮痛和解熱作用，與其他NSAID相比，療效相當或更優19。雙氯芬酸顯示出對環氧酶2（COX-2）較好的抑制作用20。雙氯芬酸鈉主要用於治療骨關節炎，類風溼關節炎和強直性脊柱炎。雙氯芬酸鉀比鈉鹽溶解更快，因此吸收速度更快，推薦用於短期治療，主要用於止痛。雙氯芬酸鉀也用於治療原發性痛經和輕度至中度疼痛21，22。與其他NSAID一樣，雙氯芬酸可增加胃腸道出血、心血管不良反應11,22。但與其他NSAID相比，雙氯芬酸的治療指數更寬23。
理化性質
鹽、酯、晶型、水合物
雙氯芬酸通常以鈉鹽或鉀鹽的形式使用，但有時也會使用其他的鹽型，如口服製劑使用羥乙基吡咯烷鹽，局部用製劑使用二乙基銨和二乙胺鹽24。該專題中的藥物製劑僅指雙氯芬酸的鈉鹽或鉀鹽。大部分「普通」片劑含有鉀鹽，而大部分分散劑型含有雙氯芬酸鈉鹽，見表1和表2。該專題中，術語雙氯芬酸（不帶鹽型）指鈉鹽和鉀鹽。雙氯芬酸鉀和雙氯芬酸鈉均存在三水合物和四水合物25,26，單藥典收載的藥物製劑僅使用了無水物27,28。
溶解度
文獻中29雙氯芬酸鈉溶解度值如表3所示，雙氯芬酸鉀的溶解度實驗結果見表4，不同規格片及規格的劑量與溶解度比值（D/S）也列於表3和表4。
晶型
文獻中未發現關於雙氯芬酸鉀或雙氯芬酸鈉晶型的報導。
分配係數
據報導，在正辛醇/ pH6.8和pH7.4緩衝液水性緩衝液（logD）的分配係數分別為1.4和1.1。30-32雙氯芬酸的logP（正辛醇/水）和ClogP分別為4.40個4.7133,34，均高於高滲透性藥物美託洛爾的1.72和1.3535。
pKa
25℃雙氯芬酸的pKa約為3.80。36,37市售藥物製劑規格以鹽的形式表示，單位mg，不是相當於游離酸的量。在美國（US）和EU，註冊（批准上市）的IR固體口服製劑規格為雙氯芬酸鹽12.5、25和50mg，見表1和表2。也有更大規格上市，但僅作為腸溶固體製劑或複方劑型；這些產品不再本專題研究範圍內。
表1、已批准上市的雙氯芬酸bIR固體口服製劑c用到的輔料a情況及其在美國e已批准上市固體口服製劑單劑中最大用量
上市國包括d：德國（DE）、丹麥（DK）、芬蘭（FI）、法國（FR）、荷蘭（NL）、挪威（NO）、西班牙（ES）、瑞典（SE）、英國（UK）和美國（US）
輔料
批准含該輔料藥物製劑的國家
美國上市許可中輔料適用範圍（mg）
苯甲酸
DK(1) NO(2) SE(3)
無相關數據
磷酸氫鈣
DE(4) DK(5–12) FI(13,14) NO(15,16) SE (17,18) UK(19)
104-850
磷酸鈣
DE(20) DK(21) FI(22) NL(23) NO(24) SE (25,26) US(27,28)
21-362
羧甲基纖維素鈉
DK(29) FI(30) NO(31) SE (32)
2.2-160
纖維素
DE(20,33–36) DK(1,29,37) ES(38,39) FI(30,40)FR (41) NL(23,42,43) NO(2,31,44,45) SE(3,25,26,32,46,47) US(27,28,48,49)
4.6-1385f
交聯羧甲基纖維素鈉
FI(40) US (48)
2-180
交聯聚維酮
DE(50,51)
4.4-792f
聚二甲基矽氧烷
DE(33)
3.7
甘油
DK(29) FI(30,40) NO(31) SE (32)
0.14-198f
甘油二苯甲酸酯
DE(50,51)
5.7-14
羥丙甲纖維素
DE(34–36,50,51) DK(1,29,37) ES(38) FI(30,40) FR
(41) NO(2,31) SE (3,32) US (28,48)
0.8-86
乳糖
DE(34–36) DK(1,29,37) ES(38,39) FI(30,40) FR (41)
NL(42,43) NO(2,31,44,45) SE (3,32,46,47) US (28,48,49)
23-1020f
卵磷脂
DE(4) DK(5–12) FI(13,14) NO(15,16) SE (17,18)
5-15
聚乙二醇
DE(20,33–36,50,51) DK(1,37) ES(38) FR (41) NL(23) NO(2)
SE (3,25,26) US (27,28,48)
0.12-500f
聚甘油硬脂酸酯
DK(1) NO(2) SE (3)
硬脂酸鎂
DE(4,20,33–36,50,51) DK(1,5–12,21,29,37) ES(38,39)
FI(13,14,22,30,40) FR (41) NL(23,42,43) NO(2,15,16,
24,31,44,45) SE (3,17,18,25,26,32,46,47) UK(19) US
(27,28,48,49)
0.15-401f
麥芽糊精
DE(35,36) DK(37) FR (41)
0.16-80
甘露醇
DE(50,51)
33-454
八甲基環四矽氧烷
DK(1) NO(2) SE (3)
無相關數據
聚葡萄糖
US (48)
3.8-8.1
聚山梨酯g
DK(37)
無相關數據
聚山梨酯80
DE(35,36) FR (41)
2.2-418f
聚乙烯醇
DE(4) DK(5–8) FI(13,14) NO(15,16) SE (17,18)
0.7-20
碳酸氫鉀
DE(50,51)
12
聚維酮
DE(4,20,33–36) DK(5–12,21,37) ES(38,39) FI(13,14,22) FR (41)
NL(23,42,43) NO(15,16,24,44,45) SE(17,18,25,26,46,47)
UK (19) US (27,28)
0.17-75
二氧化矽
DE(4,20,34–36) DK(5–12,21,29,37) ES(38,39) FI(13,
14,22,30,40) FR (41) NL(23,42,43) NO(15,16,24,31,44,45) SE
(17,18,25,26,32,46,47) UK (19) US (27,28,48)
0.65-99
二甲基矽油
DK(1) NO(2) SE (3)
0.0004-5.7
氫氧化鈉
DE(33)
0.74-6.7
月桂酸硫酸鈉
DE(50,51) US (48)
0.65-50
羧甲基澱粉鈉
DE(4,20,33,35,36) DK(1,5–12,21,37) ES(38,39) FI(13,14,22)
FR (41) NL(23,42,43) NO(2,15,16,24,44,45) SE
(3,17,18,25,26,46,47) UK (19) US (27,28)
2-876f
山梨酸
DK(1) NO(2) SE (3)
0.94
澱粉
DE(4,20,33–36) DK(1,5–12,21,29,37) ES(38,39)
FI(13,14,22,30,40) FR (41) NL(23,42,43)
NO(2,15,16,24,31,44,45) SE (3,17,18,25,26,32,46,47)
UK(19) US (27,28)
0.44-1135f
預膠化澱粉
US (49)
6.6-600
蔗糖
DE(20,33) NL(23) SE (25,26) US (27)
12-900
滑石粉
DE(4,20,33,34) DK(1,5–12) ES(38) FI(13,14) NL(23)
NO(2,15,16) SE (3,17,18,25,26)
0.26-220f
三醋酸甘油酯
US (48)
0.72-15
黃原膠
DE(4) DK(5–12) FI(13,14) NO(15,16) SE (17,18)
14
1. Eeze, filmovertruknetabletter
2. Ezze 25 mg filmdrasjertetabletter
3. Eeze 25/50 mg, filmdrageradetabletter
4. Diclac1 Dolo 12.5 mg Filmtabletten (Mono)
5. Diclofenac Rapid 『『Actavis』』, filmovertruknetabletter
6. Diclofenac Rapid 『『Copyfarm』』, filmovertruknetabletter
7. Diclon Rapid, filmovertruknetabletter
8. Diclopax, filmovertruknetabletter
9. Fenaclo, filmovertruknetabletter
10. Dictavis, filmovertruknetabletter
11. Diclium, filmovertruknetabletter
12. Fenacta, filmovertruknetabletter
13. Diclofenac Rapid Actavis 25/50 mg tabletti, kalvopa¨a¨llysteinen
14. Diclofenac Rapid Copyfarm 25/50 mg tabletti, kalvopa¨a¨llysteinen
15. DiclofenackaliumActavis 25/50 mg tabletter, filmdrasjerte
16. DiclofenackaliumCopyfarm 25/50 mg filmdrasjertetabletter
17. Diklofenak T Actavis 25/50 mg filmdrageradetabletter
18. Diklofenak T Copyfarm 25 mg och 50 mg filmdrageradetabletter
19. Diclofenac potassium 12.5 mg tablets
20. Voltaren1 K Migra¨ne 50 mg u¨ berzogeneTabletten (Mono)
21. Voltaren Rapid, overtruknetabletter
22. Voltaren Rapid 25/50 mg tabletti, pa¨a¨llystetty
23. Cataflam 25/50, omhuldetabletten 25/50 mg
24. CATAFLAM 50 mg drasjertetabletter
25. Diklofenak T Sandoz 25/50 mg, tabletter
26. Voltaren T 25/50 mg, drageradetabletter
27. Cataflam1 tablet 50 mg, sugar-coated [Novartis Pharmaceuticals Corporation]
28. Diclofenac potassium tablets 50 mg, film-coated [TEVA Pharmaceuticals USA]
29. Diclofenacratiopharm Rapid, filmovertruknetabletter
30. Diclomex Rapid 25/50 mg tabletti, kalvopa¨a¨llysteinen
31. DiclofenacKaliumratiopharmtabletter, filmdrasjert
32. Diclofenac T ratiopharm 25/50 mf filmdrageradetabletter
33. Diclofenac PB 50 mg Tabletten (Mono)h
34. Diclodoc1 50 Tabletten (Mono)h
35. Optalidon1 ZahnschmerzmitDiclofenacFilmtabletten (Mono)
36. Voltaren1 Dolo 12. mg Filmtabletten (Mono)
37. VoltarenDolo, filmovertruknetabletter
38. DICLOFENACO PENSA 50 mg comprimidosEFGh
39. Voltalgial 12.5 mg comprimidos
40. Diclofenac Rapid ratiopharm 25/50 mg tabletti, kalvopa¨a¨llysteinen
41. VOLTARENDOLO 12.5 mg cpenr
42. Voltaren K, omhuldetabletten 12.5 mg
43. Otriflu, omhuldetabletten 12.5 mg
44. CATAFLAM 12.5 mg tabletter, filmdrasjerte
45. Otriflu 12.5 mg tabletter, filmdrasjerte
46. Otriflu 12.5 mg filmdrageradetabletter
47. Voltaren T 12.5 mg filmdrageradetabletter
48. Diclofenac potassium tablets USP, 50 mg film-coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]
49. Diclofenac potassium tablets 50 mg, film-coated [Sandoz Inc.]
50. Diclo-CT akut 12.5 mg Filmtabletten (Mono)
51. Diclofenac-ratiopharm1 Schmerztabletten 12.5 mg Filmtabletten (Mono)
a著色劑、香料和印刷油墨中的輔料未列出。如果在SmPC中將片芯和包衣單獨列出，則本表格不包括包衣材料。
b雙氯芬酸鉀和雙氯芬酸鈉。除非另有說明，報導中的藥物含有雙氯芬酸鉀。
ac不包括複方藥物製劑，表2包括了可溶性片、分散片和顆粒劑、溶解作為溶液用的片劑。
d數據來源：DE, www.rote-liste.de (assessed September 25, 2007); DK, www.dkma.dk(assessed September 20, 2007); FI,www.nam.fi (assessed September 25, 2007); FR,www.vidal.fr (assessed September 24, 2007); NL, www.cbg-meb.nl.(assessedSeptember 20, 2007); NO, www.legemiddelverket.no (assessed September24, 2007); ES, www.agemed.es (assessed September 21,2007); SE, www.lakemedelsverket.se (assessed September 25, 2007); UK, www.mhra.gov.uk(assessed February 7, 2008); USA,http://dailymed.nlm.nih.gov (assessed February6, 2008).
fe美國食品藥品監督管理局非活性物質資料庫：http://www.fda.gov/cder/iig/iigfaqweb.htm#purpose(2007年11月1日版本)。
f報導的上限範圍高於常用的最高值。作者懷疑其正確性。
g未指定級別。
h含有雙氯芬酸鈉。
表2、已批准上市的雙氯芬酸bIR固體可溶片、分散片和口服溶液用顆粒劑c用到的輔料a情況及其在美國e已批准上市固體口服製劑單劑中最大用量
上市國包括d：德國（DE）、丹麥（DK）、挪威（NO）、西班牙（ES）、瑞典（SE）、英國（UK）d和美國（US）e
輔料
批准含該輔料藥物製劑的國家
美國上市許可中輔料適用範圍（mg）
氫化蓖麻油
DE(1–4) DK(5) ES(6) UK (7)
0.93-37.6f
纖維素
DE(1–4,8,9) DK(5) ES(6) UK (7)
4.6-1385f
枸櫞酸
DE(8,9)
2.6-78
交聯羧甲基纖維素鈉
DE(1–4) DK(5) ES(6) UK (7)
2-180
交聯聚維酮
DE(8,9) ES(10)
4.4-792f
甘油二苯甲酸酯
DK(11) NO(12) SE (13)
5.7-14
乳糖
DE(8,9)
23-1020f
硬脂酸鎂
DE(8,9) ES(10)
0.15-401f
甘露醇
DK(11) NO(12) SE (13)
33-454
碳酸氫鉀
DK(11) NO(12) SE (13)
12
聚維酮
DE(1–3) ES(6)
0.17-75
二氧化矽
DE(1–4,8,9) DK(5) ES(6) UK (7)
0.65-99
羧甲基澱粉鈉
DE(1–4) DK(5) ES(6) UK (7)
2-876f
澱粉
DE(8,9)
0.44-1135f0.26-220f
滑石粉
DE(1–4) DK(5) ES(6) UK (7)
1. DiclofenacAbZ 50 mg Trinktabletten (Mono)g
2. Diclofenac-CT 50 mg Trinktabletten (Mono)g
3. Diclofenac-ratiopharm1 50 mg DisperstablettenTablettenzurHerstellungeiner
Suspension zumEinnehmen (Mono)g
4. Voltaren1 DispersTabletten (Mono)g
5. Voltaren, opløseligetabletterg
6. DICLOFENACO RCA 50 mg comprimidosdispersablesEFGg
7. Voltarol Dispersible Tablets 50 mgg
8. Diclac1 DispersTabletten (Mono)g
9. Diclo dispers1 TablettenzurHerstellungeiner Suspension zumEinnehmen (Mono)g
10. DICLOFENACO NORMON 50 mg ComprimidosDispersablesEFGg
11. Voltaren Rapid, pulvertil oral opløsningh
12. CATAFLAM 50 mg dosepulvertilmikstur, oppløsningh
13. Voltaren 50 mg pulver till oral lo¨sning, dospa°seh
a著色劑、香料和印刷油墨中的輔料未列出。
b雙氯芬酸鉀和雙氯芬酸鈉。每種產品都有鹽的形式。
c不包括複方藥物製劑。
d數據來源：DE, www.rote-liste.de (assessed October 24, 2007); DK, www.dkma.dk(assessed October 24, 2007); NO,www.legemiddelverket.no (assessed September 20,2007); ES, www.agemed.es (assessed October 24, 2007); SE, www.lakemedelsverket.se (assessed October 24, 2007); UK, www.medicines.org.uk (2008年2月7日版本)。
E美國食品藥品監督管理局非活性成分資料庫，http://www.fda.gov/cder/iig/iigfaqweb.htm#purpose(2007年11月1日版本).
f報導的上限範圍高於常用的最高值。作者懷疑其正確性。
G含有雙氯芬酸鈉。
h含有雙氯芬酸鉀。
表3、文獻中雙氯芬酸鈉溶解度19和三種片劑規格相應的劑量/溶解度（D/S）比值
pH
介質
溶解度（mg/ml）（23±2℃）
D/Sa（ml）
12.5mg
25mg
50mgb
1.2
0.1NHCl
0.0012
12500c
25000c
50000c
2.0
0.01NHCl
0.0017
7353c
14706c
29412c
3.0
0.001NHCl
0.28
45
89
179
4.1
醋酸鹽緩衝液
0.0033
3788c
7576c
15152c
4.5
醋酸鹽緩衝液
0.0036
3472c
6944c
13889c
5.5
醋酸鹽緩衝液
0.036
347c
694c
1389c
5.8
磷酸鹽緩衝液
0.14
89
179
357c
6.0
磷酸鹽緩衝液
0.15
83
167
333
6.8
磷酸鹽緩衝液
0.67
19
37
75
7.0
磷酸鹽緩衝液
1.36
9
18
37
7.4
磷酸鹽緩衝液
5.15
2
5
10
7.8
磷酸鹽緩衝液
12.00
1
2
4
8.0
磷酸鹽緩衝液
12.14
1
2
4
a關鍵限度：<250ml2-4
b USA和EU市場上市最大規格IR固體口服製劑
c 超過關鍵限度
表4、雙氯芬酸鉀室溫融解度和三種片劑規格相應的劑量/溶解度（D/S）比值
pH
介質
溶解度（mg/ml）a
D/Sb（ml）
12.5mg
25mg
50mgc
4.5
醋酸鹽緩衝液
0.0014（0.0001）
8929d
17857d
35714d
6.8
磷酸鹽緩衝液
0.7167（0.0165）
17
35
70
7.4
磷酸鹽緩衝液
2.341（0.016）
5
11
21
a括號內：平均值的標準偏差
b 關鍵限度：<250ml2-4
c USA和EU市場上市最大規格IR固體口服製劑
d 超過關鍵限度
藥代動力學性質
藥代動力學數據大部分為雙氯芬酸鈉相關。文獻報導顯示，雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸鉀在口服吸收程度、分布模式、代謝和排洩是一致的38。
Absorption and Permeability
吸收和滲透性
根據尿排洩研究，與靜脈給藥相比，口服給藥後雙氯芬酸100%吸收21,22。由於首過效應僅有60%的藥物達到循環系統39,40。通常在0.33~2h達血漿峰濃度21，但在某些空腹志願者，服用雙氯芬酸鉀housekeeper10min觀察到血漿峰濃度。對於雙氯芬酸鈉腸溶片，藥物在十二指腸釋放，立即迅速吸收30,41,42。雙氯芬酸在整個腸道均有吸收43-46。雙氯芬酸呈現出線性藥代動力學性質。在一項隨機、三交叉、10例受試者的研究中，口服給予雙氯芬酸鉀1×12.5mg和2×12.5mg，絕對生物利用度（BA）沒有明顯不同39。給藥量在25-150mg ，雙氯芬酸的全身吸收與劑量成函數相關39,44，表明在低p低的藥物溶解度低，並不限制吸收。
食物可延長藥物吸收的滯後時間（tlag），從而引起達峰時間（tmax）的延長和最大峰濃度（Cmax）的降低。食物對雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀的吸收程度沒有明顯影響22,38,47,48。雙氯芬酸快速、完全吸收，表明透過腸黏膜是高滲透性43,44。雙氯芬酸在整個腸道的高滲透性數據也支持了雙氯芬酸泡騰片的快速吸收和雙氯芬酸栓劑給藥後在結腸高滲透性的文獻報導46。
在Caco-2細胞單層膜試驗中，雙氯芬酸從腸腔側至基底面（PA-B）和基底面至腸腔側（PB-A）的滲透性分別是20.2×10-6和21.3×10-6cm/s，美託洛爾49在兩方向的的滲透性分別是43.4±0.7×10-6和34.1±0.6×10-6cm/s。美託洛爾在腸道吸收90~95% ，經常用於高滲透性藥物低限的參比3,35,50。在人造膜模型51中，雙氯芬酸、美託洛爾和普萘洛爾的Pam（滲透性參數）分別為53.3×10-6,5.67×10-6和13.7×10-6。
分布
雙氯芬酸鉀21的分布容積為1.3L/kg，雙氯芬酸鈉22分布容積為1.4L/kg。已知循環雙氯芬酸與人血清蛋白結合大於99％，主要與白蛋白結合30,52。然而，由於雙氯芬酸與白蛋白的快速締合-解離，，使得藥物容易地解離並滲透到血管膜到組織，這種結合被描述為藥物動力學不顯著38。
代謝
雙氯芬酸經歷廣泛的肝臟生物轉化，包括芳香族羥基化和共軛53，54。已鑑別5種雙氯芬酸代謝物22,41,54。其中1種代謝物有較弱的藥理學活性22。
排洩
約65%的雙氯芬酸經尿排洩，主要是代謝物，35%經膽汁以雙氯芬酸原形共軛物和代謝物排洩22。極少量藥物以原形經尿排洩44。雙氯芬酸的終末半衰期約為2h22,30。
製劑性能
US和EU已批准上市的雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸鉀IR固體口服藥物使用的輔料和/或生產工藝變更輔料見表1。這些藥物均為普通片劑，整個吞咽給藥。在表2中，列出了相同的信息，但劑型為IR可溶片、分散片和口服溶液用顆粒。根據這些上市許可，假設這些藥物均符合體內BE標準。與其他API不同，雙氯芬酸藥物某段時間內在德國藥監局不可以豁免體內BE研究55。此外，雙氯芬酸也不在荷蘭監管機構體內BE研究豁免目錄56。
體內生物等效試驗
有幾項關於雙氯芬酸鉀IR產品BE研究的報導39,52,57,58。隨機、單劑量、雙交叉研究，入組受試者66例，給予雙氯芬酸鉀片劑12.5mg，結果表明測試製劑Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的log轉換值均與參比製劑（VoltaroDolo 12.5mg）生物等效（諾華，Basel，瑞士）57。測試製劑的溶出曲線與不同歐洲國家批准上市的參比製劑均一致57。
在另一項單劑量研究中，24例健康志願者，測試製劑為雙氯芬酸鉀50mg顆粒劑，輔料為：碳酸氫鉀、甘露醇、阿巴斯甜、糖精鈉、二乙酸甘油酯和香精，研究表明，測試製劑的AUC0-∞與參比製劑Voltfast 生物等效，但Cmax是參比製劑的二倍58。因為測試製劑為口服溶液用顆粒劑，未進行溶出研究。
Neuvonen59報導，雙氯芬酸與氫氧化鎂聯合給藥，藥代動力學無明顯改變，但該研究採用的是腸溶片，對IR固體製劑相關性有限。
溶出和體內/體外相關性
雙氯芬酸鉀片，USP30溶出度標準為：模擬腸液（不含酶）900ml，槳法50rpm，60min溶出量不低於80%（Q）27。EP和BP未收載雙氯芬酸IR片劑標準。根據文獻，未發現雙氯芬酸IR固體口服製劑有體外/體內相關性。
討論
溶解度
表3和表4為雙氯芬酸兩種鹽型在pH6.0中的劑量/溶解度比值（D/S），結果表明其關鍵限度小於250ml，符合當前BCS指南的高溶解度標準2,3,60。Kincl等人29報導pH3.0在0.001NHCl中的溶解度，不屬於高溶解度。其他數據表明，雙氯芬酸在低於pH4.5（或pH5.8，依賴於片劑規格）的介質中，不屬於高溶解度。儘管大部分溶解度數據為室溫下測定，在37℃下其溶解度不可能有較大不同。
吸收和滲透性
雙氯芬酸可100%吸收，為高滲透性2,3,60。體外數據支持這一分類。某些報告認為，Caco-2模型中滲透係數超過1×10-6cm/s和/或完全吸收為高滲透性49,61,62。另一些報告認為，滲透係數超過10×10-6cm/s和/或人體吸收大於70%為高滲透性11,63。
BCS分類
根據所有的指南，上述數據表明雙氯芬酸為BCSⅡ類2-4。按API的代謝特性作為滲透性指標，Wu 和Benet64根據生物藥劑學藥物代謝分類系統（BDDCS）將雙氯芬酸分類為Ⅱ類。
藥物生物不等效風險
表1和表2列出了在某些國家上市雙氯芬酸IR製劑使用的輔料及其限度。鑑於其獲得上市許可，可認為這些產品均通過體內BE研究。因此，推斷這些片劑中使用的輔料對雙氯芬酸吸收程度或速度沒有明顯影響。值得注意的是，某些產品含有月桂基磺酸鈉，可提高難溶性藥物的溶出度65。但是，儘管可能會提高藥物溶出，月桂基磺酸鈉並未導致藥物生物不等效。據推測，這些報告的這些賦形劑使用限度，不會相互作用導致雙氯芬酸生物生物不等效。
可以得出結論：雙氯芬酸在pH低於4.5時溶解度較低，但並不構成生物不等效的風險。可能是由於雙氯芬酸滲透性高，以及吸收過程的動態特性66。
體內BE試驗的替代技術
雙氯芬酸藥物製劑吸收的限速步驟是胃排空、體內崩解和體內溶出。在有區分力的介質中比較測試製劑和參比製劑的體外溶出可靈敏的檢測出二者在體內崩解和體內溶出方面的差異。USP和FDA推薦雙氯芬酸鉀IR製劑質控方法為在SIF（pH6.8，不含酶）介質中進行體外溶出試驗27,67。不含胰酶的SIF和不含胰酶的SIF（含1%吐溫20）被推薦作為雙氯芬酸鈉緩釋片的有區分力的溶出介質68。在這些介質中的溶出可認為是IR製劑有區分力的溶出條件。BCS指南描述：在pH1.2、4.5和6.8緩衝液中比較測試製劑和參比製劑的體外溶出，證明二者溶出曲線相似2-4。在介質pH1.2和4.5，未觀察到溶出，表明不含有增溶劑。
因雙氯芬酸滲透性較高，腸道吸收費限速步驟。輔料對滲透過程無影響。如果產品中僅含有表1和表2中已證明不影響滲透性的輔料，不存在相互作用的風險。
與生物不等效相關的患者風險
AUC相關的生物不等效，可能引起藥物濃度低於治療水平，導致較低的止疼效果，或較高的生物利用度，可能導致心血管和胃腸道副作用的風險。但是，雙氯芬酸產品用於非致命性情況，僅需要達到極小的有效血漿濃度。
較高的生物利用度不是關鍵性的，因為雙氯芬酸治療範圍較寬，是一個相對安全的藥物69,70。在大部分雙氯芬酸藥物產品的患者說明書中都建議醫生觀察和報告任何心血管和胃腸道相關的症狀或指徵。
結論
根據當前FDA和EMA的BCS指南，僅BCSⅠ類藥物可豁免生物等效試驗3,60，雙氯芬酸不符合生物豁免。但最新的WHO指南2給出了弱酸性BCSⅡ類API生物豁免的可能性。NSAID符合這種高滲透性、酸性API49。必須滿足某些條件，例如體外溶解的要求; 賦形劑應進行嚴格評估; 需要根據個人患者的公共衛生和風險評估不正確的生物豁免決定的風險2。雙氯芬酸符合這些標準。
需進一步討論可替代藥物生物等效性試驗豁免的可接受性。可替代藥物指含有相同API，相同的規格，但劑型（如片劑VS膠囊、普通片VS分散片）、化學形式（如不同的鹽、不同的酯）不同，通過相同的給藥途徑給藥2。
在體內BE試驗中，如果不存在安全性問題，測試製劑和參比製劑可以含有不同的API鹽型60,71。但在體外BE試驗中，API的不同鹽形式之間準予生物等效性豁免應更為審慎。另外，兩種鹽型間有時具有不同的適應症，如雙氯芬酸鉀的吸收有時快於鈉鹽，並被推薦短期治療。因此，我們建議當測試製劑和參比製劑含有不同的雙氯芬酸鹽型時，不準予生物等效性豁免。
FDA、EMA和WHO指南，為不同劑型的藥物替代品之間的體內BE試驗提供了可能性，例如IR片劑與IR膠囊60,71。可獲得的雙氯芬酸IR固體口服製劑包括不同的劑型：普通片、分散片和溶液用顆粒劑。綜上，不同固體口服劑型間的生物等效性豁免建議慎重考慮。當測試製劑和參比製劑為不同雙氯芬酸劑型時，不建議生物等效性豁免。
總之，雙氯芬酸鉀和雙氯芬酸鈉IR固體口服製劑的生物等效性豁免應科學評估，基於以下幾點：（a）測試製劑和參比製劑雙氯芬酸鹽型相同；（b）測試製劑和參比製劑劑型一致；（c）測試製劑僅含有已在ICH或相關國家上市的同劑型產品使用的輔料，如表1和表2所示，數量上為該劑型常規用量；（d）測試製劑和參比製劑在pH6.8緩衝液900ml（或以下）中，槳法75rpm或籃法100rpm，30min溶出量不低於85%；（e）測試製劑和參比製劑在pH1.2、4.5和6.8中溶出曲線相似。
致謝
感謝阿斯利康製藥的支持。Kik Groot, RIVM提供產品表1和表2.
參考文獻
略
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