「生物等效性豁免」,你準備好了嗎?

本月8日，國家食藥監總局發布"人體生物等效性試驗豁免指導原則（徵求意見稿）"的通知，目的是為進一步推進仿製藥與原研藥品質量和療效一致性評價工作的開展。

自去年8月的"44號文件"《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》以及前不久國務院辦公廳印發的《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》等文件的出臺，我國製藥行業在經歷"狂風暴雨"之後，正在逐步得到"福音"的洗禮。

所謂"生物等效性豁免"是指：對於部分藥物而言，可以通過採用體外溶出對比研究的方法，來替代體內生物等效性研究。

"生物等效性豁免"似乎成為了製藥行業"可望而不可即"的"福音"，面對國家此刻公布的"生物等效性豁免"《徵求意見稿》的內容，您準備好"接招"了嗎？

何種藥物可以得到"豁免"

BE豁免往往是以 BCS 為基礎，結合藥品處方、生產工藝等具體變更情況和程度，就變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響進行綜合分析之後方可考慮。BCS和基於BCS的生物等效性豁免的概念自推出以來，已陸續得到美國、WHO、和歐盟監管機構的認可，應用基於BCS的生物等效性豁免可以節約藥品的研究成本和時間，在保證藥品質量的同時加快藥品的可及性。

根據本次的《徵求意見稿》，對於普通口服常釋製劑，"當口服固體常釋製劑在體內的溶出相對於胃排空時間快或非常快，並且具有很高的水溶性和腸道滲透性時，藥物的吸收速率和吸收程度就不會依賴於藥物的溶出時間或在胃腸道的通過時間"，即可豁免。

1. "高溶解性、高滲透性"

在證明具有"高溶解性、高滲透性"的同時，還需證明"快速溶出和相似性的數據以及不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的輔料"。

2. "高溶解性、低滲透性"

在證明具有"高溶解性"的同時，還需證明"快速的溶出"以及"放大生產和批准後變更的製劑處方完全相同"。

3. "處方相同，規格不同"

對於處方相同，但規格不同的同種樣品，高劑量規格已做過BE試驗的，低劑量規格可以免做BE試驗。

以上三種情況，還需考慮到輔料、前藥等對生物等效性的影響。

"定義"進一步明確

溶解度多高為高溶解度？滲透壓多大為高滲透壓？此次的《徵求意見稿中》進一步解釋了"高溶解度"、"高滲透壓"等範圍。

1. 高溶解性

"製劑最大規格對應的API在體積為250ml(或是更少)、pH值在1.0-6.8範圍內的水溶性介質中自由溶解，則可認為該API是高溶解性的藥物。"

2. 高滲透壓

當一個口服藥物採用質量平衡測定的結果或是相對於靜脈注射的參照劑量，顯示在體內的吸收程度≥85%以上(並且有證據證明藥物在胃腸道穩定性良好)。

3. 快速溶出

轉籃法轉速為每分鐘100轉，或是槳法轉速為每分鐘50或75轉，溶出介質體積為500ml（或更少)，在溶出介質：0.1mol/L HCL或是不含酶的模擬胃液、pH4.5緩衝介質、pH6.8緩衝介質或是不含酶的模擬腸液中，30分鐘內API的溶出均能達到標示量的85%以上。

口服固體常釋製劑具有非常快速溶出的定義是：在上述條件下15分鐘內API的溶出均能達到標示量的85%以上。

通過對WHO、FDA以及歐盟等對生物等效性中特殊名詞定義的比較可知，此次發布的BE豁免《徵求意見稿》對"高溶解性"、"高滲透壓"等名詞的劃定範圍相對合理，並不苛刻。

何種藥物不可"豁免"

並非所有類型的藥品均具有被"豁免"的可能，一些具有特殊體內代謝特點的藥品在本次的《徵求意見稿中》被點名通知，如地高辛、鋰製劑、苯妥英、茶鹼和華法林阻凝劑，以及口腔吸收製劑類似舌下片或頰下片的製劑等。此外，以下藥物品種也不可被"豁免"。

1. 治療範圍狹窄的藥品

受治療藥物濃度或藥效監控的制約，按狹窄的治療範圍設計的製劑，不適用生物等效性豁免。

2. 口腔吸收製劑

由於BCS分類是基於胃腸黏膜的滲透和吸收，因此不適用於口腔吸收製劑。

"生物等效性豁免"在全球的發展情況

目前，美國、歐盟、澳大利亞、加拿大、紐西蘭、新加坡、南非、韓國和世界衛生組織都逐步開展了生物豁免的相關工作，而巴西、墨西哥等國進行生物豁免的相關研究較少。

針對生物等效性豁免，美國FDA已發布多個指導原則，如"普通口服固體製劑放大生產及上市後變更"、"口服緩釋製劑體內外相關性的建立、評估及應用"、"基於BCS分類系統考慮普通口服固體製劑體內生物利用度及生物等效性的豁免"、"口服製劑生物利用度和生物等效性研究的一般考慮"等等。

"生物等效性豁免"對企業的利弊

首先，不管怎麼說，在我國整個製藥行業被一致性評價弄得焦頭爛額的今天，生物等效性豁免《徵求意見稿》的發布還是給與了行業一絲曙光和希望，指引企業更好的去做好仿製藥、更好的保證藥品質量。對特殊名詞的明確解釋，也讓企業可以根據試驗情況來判斷品種是否可以申請生物等效性豁免，品種如若在生物等效性豁免的範圍之內，勢必會為企業省去一筆不小的開支。

不過，在生物等效性豁免《徵求意見稿》發布的同時，似乎還得考慮目前審評優中擇優的現實。隨著藥改的快速推進，"拼速度"的時代即將過去，提前做國外三期臨床產品成為了一種人力物力的浪費。產品質量優良，科研做的仔細、做的精已成為我國藥審部門審核申報材料的主要內容。如果大家所做的同一品種，即使在條件上符合生物豁免，只要有一家做了生物等效性試驗而其他家未做，似乎"優勢"就存在了，那麼，這個"優勢"是否會"加分"，尤為重要。

小結：

在目前的國內外市場中，原創新藥的開發和申請難度日益加大，更多的是對已上市的藥品的仿製申請。而在這麼多仿製藥品的註冊過程中，基本上都會被要求證明仿製藥品與原創藥品在體內的吸收速度和程度的差異極小，即提供生物等效性研究資料。

由於生物等效性試驗會耗費大量人力、財力和時間，它增加了研究者的研發成本，延長了申請人的註冊周期，延緩了產品上市銷售速度。儘快開展和接受生物豁免，以提高新藥研發、仿製藥開發和一致性評價的效率似乎變得"箭在弦上而不得不發"。

如果說一致性評價工作增加了藥物開發的成本，那麼生物等效性豁免就是降價的方法，這個方法在使用過程中需得到科學而嚴謹的把控，切莫如同今日"藥價"頑疾一般。小編個人認為：事物還須有度，極端未必最好。（生物谷 Bioon.com）