機體的免疫反應是如何被激活的？
——2011年諾貝爾生理學或醫學獎成果解讀
撰文 奇雲 李大可
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我們身處的世界充滿危險，細菌、病毒、真菌和寄生蟲時刻都在威脅我們的健康。但奇妙的人體也配備了強大的防禦系統，這就是免疫系統。哺乳動物和人類的機體「健康防禦系統」共有兩道防線。第一道防線是先天性免疫，又叫自然免疫。先天性免疫反應會在人體被病毒、細菌、寄生蟲感染後迅速啟動，主要作用是在「入侵者」進入人體時作出第一反應，通過發炎等手段消滅入侵微生物，防止它們的進一步侵害。
一旦先天性免疫系統這道防線被攻破，人體防禦系統的第二道防線立即「進入戰鬥狀態」，這就是獲得性免疫，又叫適應性免疫。這道防線會「集中火力」消滅已被感染的細胞，包括T細胞和B細胞在內的「人體衛士」，通過「製造」抗體和殺傷細胞來消滅入侵的細胞。成功阻止一次感染性入侵後，獲得性免疫系統就會對這種感染性入侵者產生免疫記憶；如果這個入侵者再次來犯，免疫系統就能更加快速和有效地動員起來對抗感染。
那麼先天性免疫應答是如何激活的？它與獲得性免疫之間的「互動」是如何調節的？這個答案最後被博伊特勒、霍夫曼和斯坦曼三人所揭曉。
博伊特勒和霍夫曼發現，人體許多細胞中都有一種重要蛋白質，這就是Toll樣受體。這種蛋白質可識別不同病原體，並在細菌入侵時快速激活先天免疫反應，從而啟動第一道防線。Toll樣受體是先天免疫模式識別的主要受體，通過識別病原相關模式分子，激活先天
免疫系統產生前炎症因子、抗微生物肽抵禦病原所致損害，同時作為預警信號，向抗原呈遞細胞發出警報，從 而啟動獲得性免疫系統。除急性的微生物感染外，Toll樣受體還在慢性炎症（如哮喘）及自身免疫性疾病（如關節炎）等方面具有重要的研究價值。
斯坦曼發現的樹突狀細胞有著激活並調節適應性免疫系統的本領。它們會激發T淋巴細胞，從而啟動適應性免疫系統，引起一系列反應，如製造出抗體和「殺手」細胞等「武器」，殺死被感染的細胞以及「入侵者」。
這三位科學家的研究揭示了先天性免疫和獲得性免疫的啟動原理，從而為研究疾病傳染的機制提供了新視角，並為傳染病、癌症等疾病的防治開闢了新途徑。
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Toll樣受體：連接先天性免疫與獲得性免疫的橋梁
在博伊特勒和霍夫曼之前，科學界對獲得性免疫系統的分子基礎已有相當的了解。例如，加拿大籍華人科學家麥德華發現「T細胞受體」是識別人體內正常細胞和病毒的關鍵；日籍科學家利根川進，發現了身體免疫細胞組是如何利用數量有限的細胞生成特定的抗體以抵抗成千上萬種不同的病毒和細菌。但是，對於先天性免疫系統的分子基礎大家幾乎沒有了解。耶魯大學免疫生物學部教授查理·詹韋在當時提出了一個大膽的猜測和推理：先天性免疫系統應該在進化上比獲得性免疫系統更古老，獲得性免疫系統可能被先天性免疫系統所調控。更重要的，他提出了一個嶄新而又具體的概念：先天性免疫系統的分子基礎源於一類「模式識別受體」，從而辨識異體和引發最初的免疫應答。因此，查理超前的理論也稱為「模式識別理論」。這是現代生物學歷史中，理論和概念成功預測了實驗結果的一個實例。
2011年的諾貝爾生理學或醫學獎中的兩位獲獎者——博伊特勒和霍夫曼成就在於用試驗進而證明了查理·詹韋模式識別受體的存在和模式識別理論的正確。值得指出的是，霍夫曼最初是在果蠅裡發現了模式識別受體Toll。這第一類發現的模式識別受體被進而稱為「Toll樣受體」。
Toll樣受體家族在病原體的識別和激活天然免疫方面發揮著非常重要的作用。激活Toll樣受體不僅可以誘導天然免疫應答，而且有利於特異性免疫反應的發生，因而Toll樣受體是天然免疫與獲得性免疫之間的橋梁。不同的Toll樣受體可以有相同的功能，例如誘導炎性因子的產生或者上調輔助刺激分子的表達。當然，每一種Toll樣受體更具有自己的特異作用，例如一部分Toll樣受體具有誘導腫瘤壞死因子產生的作用，另一部分Toll樣受體就不具備這種作用。Toll樣受體在免疫系統中的特殊作用，不單在抗菌免疫反應中非常關鍵，也表現在自身免疫反應中。因而，了解Toll樣受體的結構、分布、分類及功能，可促進天然免疫機制研究的進一步深入；有利於對變態反應和自身免疫性疾病治療措施的改進，也有利於解決諸如DNA疫苗、預防過敏反應等實際應用過程中存在的問題。
因而了解Toll樣受體結構、分布、分類及功能可促進天然免疫機制研究的進一步深入，有利於對變態反應和自身免疫性疾病治療措施的改進，也有利於解決諸如DNA疫苗、預防過敏反應等實際應用過程中存在的問題。
樹突狀細胞——一種控制獲得性免疫的新型細胞
樹突狀細胞由斯坦曼於1973年發現，因其成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名。此後，斯坦曼等人在1973年至1979年間，對樹突狀細胞進行了系列研究，從小鼠樹突狀細胞的形態、數量和組織分布，小鼠樹突狀細胞的體內外功能特徵，小鼠脾內樹突狀細胞的識別和分布，到小鼠脾樹突狀細胞的純化、表面標誌和體外培養等諸多方面做了大量的實驗工作。他將研究結果總結成5篇極有價值的研究論著，連續發表於J Exp Med雜誌上公諸同好，從而得到了學術界的公認，確立了樹突狀細胞是一類具有獨特形態的新型細胞群體，有強有力的免疫刺激力和抗原提呈能力。
樹突狀細胞是機體免疫系統中最強有力的一種專職的抗原呈遞細胞，可以分泌很多的細胞因子，促進體內特異性和非特異性免疫功能。樹突狀細胞是機體免疫應答的激發者，最大的特點是能刺激體內初始型 T 細胞，被稱為是機體免疫防禦系統的「哨兵」。由於樹突狀細胞在免疫應答中的獨特地位，在腫瘤免疫、感染免疫、移植排斥、自身免疫性疾病的發生發展都具有重要作用。通俗地說，人體的免疫系統就是「認識敵人」並且「排斥敵人」。樹突狀細胞分布於淋巴結等體內各個部位，一旦「敵人」出現，立即能揪出來，並把敵人送給體內的免疫系統，進行分解，並將病原微生物或惡變細胞從體內清除出去。它還參與體內的排斥過程，包括消滅、吞噬、溶解等。與此同時，它在細胞表面提示異物的特徵信息，向其他免疫細胞通報攻擊對象。
樹突狀細胞在體內分布甚廣，全身除腦以外，各臟器皆有樹突狀細胞分布。根據來源，可將樹突狀細胞分為兩類，即來源於髓系幹細胞的髓系樹突狀細胞和來源於淋巴系幹細胞的淋巴系樹突狀細胞。至於濾泡樹突狀細胞，則視為一類特殊類型的樹突狀細胞。
髓系樹突狀細胞是研究最早和最廣泛的一類樹突狀細胞，通常所稱的樹突狀細胞，即常規樹突狀細胞皆指髓系樹突狀細胞。髓系樹突狀細胞的強大免疫提呈功能是其他專職抗原提呈細胞所不及的。髓系樹突狀細胞高表達激活T細胞所需的一系列分子，其激活T細胞的能力是巨噬細胞和B細胞的10～100倍。更獨特的功能是髓系樹突狀細胞能激活初始型T細胞，因此作為免疫應答的啟動者是其他專職抗原提呈細胞所不可替代的。
淋巴系樹突狀細胞起源於骨髓多能造血幹細胞，主要存在於小鼠和人的胸腺和次級淋巴組織的T細胞區，特別是胸腺內樹突狀細胞，是用於體外研究淋巴系樹突狀細胞的主要對象。淋巴系樹突狀細胞與髓系樹突狀細胞在功能上差異甚大，髓系樹突狀細胞的主要功能為加工處理和提呈外源性抗原（包括自身細胞衰老、突變等產生的抗原），而淋巴系樹突狀細胞主要參與中樞和外周的免疫耐受。在胸腺的淋巴系樹突狀細胞——胸腺樹突狀細胞，還是T細胞陰性選擇的主要承擔細胞。
體內樹突狀細胞的分布雖然廣泛，但數量卻極微，為痕量細胞群體。如在人外周血單個核細胞中，樹突狀細胞僅佔1% 以下；在小鼠脾臟單個核細胞中，樹突狀細胞量更少，僅佔0.2% ～0.5%。 如此微量的樹突狀細胞，又無特異性的標誌，在一般染色中無法加以鑑別，分離更為困難。這種狀況致使樹突狀細胞在20世紀70年代末被確認後，雖以其強有力的抗原提呈功能引起高度重視，但終因分離培養方法不成熟而給研究帶來重重困難，導致一度陷入困境，甚至有些學者對於樹突狀細胞的研究是否能夠深入下去產生了懷疑的態度，乃於20世紀80年代中期對樹突狀細胞的研究轉入低谷。直到1992年，斯坦曼實驗室首先建立了用重組粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子從小鼠骨髓中大規模培養製備樹突狀細胞的方法，才使樹突狀細胞的研究重新進入高潮，並取得突飛猛進的進展。
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臨床意義：開創自身免疫治療的新方法
通常情況下，人體內一旦出現癌細胞，所有的免疫細胞都會群起而攻之。但是，由於某種原因而逃脫攻擊的癌細胞持續增加後，會釋放出抑制免疫的物質。如何使免疫系統對不再貼上異物標籤的癌細胞再次發動攻擊，是免疫療法亟待解決的難題。
國外從20世紀90年代初就開始對樹突狀細胞進行實質性的基礎研究，針對樹突狀細胞來源、種類、表面標誌、體外誘導擴增、功能、基因轉移、抗原激活、抗原信號傳遞、誘導抗原特異性CTL、腫瘤殺傷及DC誘導因子等進行了深入的研究，並具備了臨床應用治療腫瘤的前提條件。臨床研究中，完成了Ⅰ期臨床研究，在對白血病、腎癌、淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌、多發性骨髓瘤及其他惡性腫瘤的臨床免疫治療中，取得了明顯的療效，為臨床進一步安全、有效應用樹突狀細胞奠定了堅實的基礎。
對樹突狀細胞研究的深入不僅使基礎免疫學研究取得重要進展，而且給腫瘤的免疫治療帶來了希望。樹突狀細胞處於腫瘤免疫的關鍵環節，能攝取和加工處理腫瘤抗原並調動機體主動特異性抗腫瘤免疫反應殺傷腫瘤細胞。國際著名的《自然》和《細胞》雜誌曾大篇幅重點介紹了樹突狀細胞，由此確認了樹突狀細胞在機體免疫系統和免疫應答過程中的重要地位：如何利用樹突狀細胞的作用開展腫瘤的免疫治療，利用樹突狀細胞在患者體內建立起特異性的、持久的抗腫瘤免疫應答，是目前應用樹突狀細胞治療腫瘤的主要方向和目的。
國內樹突狀細胞研究起步較晚，在初期，主要是重複國外的研究，研究方向零散，不夠深入。近年來，我國樹突狀細胞研究取得了可喜的成果，主要是一些重要的科研機構和醫院的參與，使樹突狀細胞基礎和臨床研究逐步深入並規範化、規模化，為進一步臨床應用奠定了基礎。
目前，樹突狀細胞用於腫瘤治療尚處於臨床實驗階段。臨床實驗時，病人的選擇一般遵守以下原則：一是高度惡性腫瘤，其他方法治療無效，或不適合其他方法治療的病人；如惡性黑色素瘤、轉移性腎癌、淋巴瘤等。二是非重要器官的惡性腫瘤；樹突狀細胞用於腫瘤生物治療，可能導致嚴重的自身反應性疾病；對於非必需器官，即使出現副作用，也不會造成嚴重的後果。三是相關基礎研究比較充分的腫瘤，如惡性黑色素瘤。從現有的臨床實驗報告來看，樹突狀細胞治療腫瘤效果很不穩定，臨床有效率變化較大。
愛滋病是當前威脅人類健康最嚴重的傳染病，相關疫苗開發一直未獲得成功。研究發現愛滋病毒可在未成熟樹突狀細胞內複製增殖，此時樹突狀細胞還可隱蔽病毒，更為可怕的是樹突狀細胞還可將愛滋病毒引入到與其相互作用的T細胞內而引發更為強烈的感染。這些研究意味著可通過設計特定藥物阻礙樹突狀細胞參與愛滋病毒繁殖，從而為愛滋病防治發揮巨大作用。
此外，樹突狀細胞參與了免疫耐受過程。當將抗原在體內直接運送給未成熟樹突狀細胞並消除樹突狀細胞的成熟信號後，機體可產生針對該抗原的免疫耐受，這項研究為器官移植和自身免疫性疾病的治療帶來了希望。雖然樹突狀細胞的發現和生理功能研究才3O多年的歷史，但人們對這種特殊類型細胞已有了較為全面和深入的理解，相關臨床應用也陸續展開。斯坦曼由於在樹突狀細胞發現及生理功能闡明方面的奠基性貢獻而獲得了大量的榮譽，成為免疫學領域的科學大師之一。■
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（責編 桑新華）