王燕教授深入解讀CheckMate 078和CheckMate 870研究,優化驅動基因...

王燕教授深入解讀CheckMate 078和CheckMate 870研究，優化驅動基因陰性晚期NSCLC二線治療策略

2020-11-27 來源：醫脈通

目前，納武利尤單抗是驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的標準二線治療推薦，納武利尤單抗作為第一個登陸中國的PD-1抑制劑，其註冊臨床研究CheckMate 078研究隨訪3年更新了怎樣的數據？真實世界研究CheckMate 870研究與CheckMate 078研究有何不同？兩項研究帶給臨床實踐怎樣的思考？我們特別邀請中國醫學科學院腫瘤醫院王燕教授，就上述問題分享獨到的見解。

王燕 主任

博士研究生導師

中國醫學科學院腫瘤醫院內科
中國抗癌協會肺癌專業委員會委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）第二屆理事
北京腫瘤防治研究會轉化醫學分委會候任主任委員
北京腫瘤防治研究會轉化醫學肺癌分委會常務委員
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常務委員
中國醫藥質量管理協會細胞治療質量控制與研究專業委員會常委
中國研究型醫院學會分子腫瘤與免疫治療專業委員會常委 
中國老年學學會腫瘤專業委員會肺癌分會常委
《中國肺癌雜誌》和《英國醫學雜誌中文版》編委

CheckMate 078研究填補亞洲肺癌人群免疫治療數據空白，推動PD-1抑制劑進入中國

王燕教授：CheckMate 078研究具有重要的歷史意義。亞洲和西方的NSCLC患者無論是在發病率還是病理類型方面，尤其在基因突變發生率上，存在一定的差異，而既往的一些研究也發現，不同種族對於化療、靶向治療有不同的療效，以及不同的不良反應表現。近年來，免疫治療確實在驅動基因陰性NSCLC領域取得了很大的成就，但是很多國際臨床研究並沒有納入很多亞洲患者，在亞洲肺癌人群免疫治療數據缺失的情況下，中西方人群對免疫治療的療效和不良反應到底有沒有區別？區別到底有多大？這是我們尚未明確的一個問題，需要進行探索並獲得數據證實。而且在當時，PD-1抑制劑還沒有進入中國，所以CheckMate 078研究設計時首先需要明確的是中國人群對免疫治療的療效和不良反應，其次是為了能夠更快的得到中國人群的免疫治療數據，推動PD-1抑制劑能夠更快的進入中國，而CheckMate 078研究確實起到了很大的推動作用。因此在當時的歷史背景下，CheckMate 078研究具有非常重要的歷史意義。

CheckMate 078研究結果也證實，在驅動基因陰性晚期NSCLC的二線治療中，納武利尤單抗相比多西他賽在客觀有效率（ORR）和無進展生存（PFS）方面都有明顯的優勢。尤其在2年總生存（OS）率方面，納武利尤單抗組明顯長於多西他賽組，兩組的中位OS分別是11.9個月和9.5個月，這些數據和針對西方人群的CheckMate 017/057研究結果非常一致。並且，CheckMate 078研究包含了不同的病理類型和不同的PD-L1表達水平，而這些亞組結果也明確顯示，無論是鱗癌還是腺癌，無論PD-L1表達是陽性還是陰性，納武利尤單抗都明顯優於多西他賽，亞組結果也與西方人群保持了非常高度的一致性。 

所以，CheckMate 078研究告訴我們，在中西方人群中納武利尤單抗二線治療的療效和安全性基本一致，納武利尤單抗和標準的二線多西他賽單藥治療相比，明顯提高了ORR，延長了OS。

3年OS率高達19%，納武利尤單抗歷經時間考驗優勢依舊

王燕教授：CheckMate 078研究前期的一些報導已顯示納武利尤單抗的有效性和安全性，本次中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會上公布的3年OS率更進一步的驗證了納武利尤單抗的長期獲益。CheckMate 078研究中納武利尤單抗組的3年OS率為19%，與CheckMate 017/057研究中17%的3年OS率也非常一致。我們能夠預期，這部分已經獲益的患者在後續的5年OS隨訪中也會與CheckMate 017/057研究結果比較相近。本次更新的CheckMate 078研究OS結果進一步堅定了臨床在驅動基因陰性晚期NSCLC的二線治療中應用納武利尤單抗的信心。此外，在持續緩解時間（DoR）方面，納武利尤單藥組比多西他賽組提高了近3倍。同樣的，在不同的病理類型亞組和不同的PD-L1表達水平亞組分析中，納武利尤單抗都保持了其對比多西他賽的優勢。

因此，納武利尤單抗作為驅動基因陰性晚期NSCLC的標準二線治療推薦，可以說是當之無愧。雖然目前免疫治療已經更多的推向一線，但是仍然有很多患者由於經濟原因或者其他原因，在一線治療時沒有機會進行免疫治療，對於這部分患者而言，納武利尤單抗二線應用是不二的選擇。

CheckMate 870研究設計充滿亮點，結果證實納武利尤單抗二/三線治療的療效和安全性均可靠

王燕教授：CheckMate 870研究是一個真實世界研究，也是一個開放的Ⅲ期臨床試驗。該臨床試驗設計主要應用納武利尤單抗固定劑量（240mg）每兩周輸注且輸注更短的時間（30min），在亞洲人群中進行二/三線治療的驗證。

該研究設計的特點是納入的患者不僅囊括了二/三線治療的患者，而且還納入了一部分之前臨床研究中被排除的患者，比如HBV感染的患者，這些HBV感染患者需要HBV DNA<500IU/mL，即B肝病毒複製控制在一定範圍之內。該臨床試驗更多驗證這種不同的治療方式的安全性，其最主要的目的是安全性。

後續試驗過程中，入組的98%以上患者都是中國患者，所以從另一個層面上說，CheckMate 870研究更進一步驗證了CheckMate 078研究的療效。安全性方面，納武利尤單抗固定劑量輸注半小時的治療方式並沒有出現不良反應的增多，而且大多數的治療相關不良反應（TRAE）都可控，多為1~2級，3~4級TRAE發生率僅為12.5%。尤其讓人感到欣慰的是，納入的這部分HBV感染患者，3~4級TRAE發生率也不高，為17.6%。3~4級治療相關嚴重不良反應方面，全組和HBV感染患者的發生率均為5%~7%。另外，非HBV感染患者的3~4級免疫相關肝毒性發生率只有約2%，與所有免疫治療的臨床研究基本上相同。而HBV感染患者沒有發生3~4級免疫相關肝毒性，說明這部分患者應用納武利尤單抗，不良反應也可控。因此從安全性上講，無論對於非HBV感染患者還是HBV感染患者，納武利尤單抗的安全性都非常好，CheckMate 870研究結果說明這種治療方式安全性可控。此外，CheckMate 870研究的次要研究終點是ORR，全組的ORR為15.5%，與其他的全球臨床研究的18%~19%也非常類似。因此，CheckMate 870研究進一步證實了納武利尤單抗作為二/三線治療的ORR和安全性都非常可靠。

一旦獲益療效顯著，贈藥政策相助長生存，加強臨床管理大部分不良反應可控

王燕教授：納武利尤單抗是第一個登陸中國的PD-1抑制劑，到目前為止已經兩年多，在臨床實踐中也有不少使用經驗。目前，納武利尤單抗的適應證只獲批了二線治療，而臨床上二線治療的患者相對更多。從療效上來說，大家可以看到CheckMate 078研究或CheckMate 017/057研究的ORR並不是很高，但是在納武利尤單抗單藥使用的過程中一旦獲益的患者，DoR和OS確實獲益非常明顯。另一個較為利好的政策是，使用納武利尤單抗至一定周期可以獲得贈藥，治療有效的患者中接受贈藥時間最長的一位目前已接受贈藥近兩年，能夠獲得贈藥的這些患者也是真正能從納武利尤單抗治療中獲益的患者。

另外，從安全性上來說，皮膚、肝臟、肺部的免疫相關不良反應確實都有發生，但是發生率並不是很高。尤其是隨著時間的推移，我們對免疫相關不良反應的認識逐漸深入，在監測和動態評估方面加強了管理，因此對於納武利尤單抗相關不良反應的控制積累了比較豐富的經驗，大部分不良反應也是可控的。

期待納武利尤單抗進入醫保惠民利好，規範治療和正確認識免疫相關不良反應將為患者保駕護航

王燕教授：近年來，很多免疫治療的臨床研究確實給驅動基因陰性NSCLC的治療格局帶來了翻天覆地的變化，免疫治療也越來越深入人心，大家對一線或後線免疫治療的接受度都非常高。臨床上，大部分患者可能由於經濟原因或自身疾病的限制，不能在一線使用免疫抑制劑，如果納武利尤單抗二線治療能夠進入醫保，將成為驅動基因陰性NSCLC患者特別大的福音。納武利尤單抗二線治療已經是目前臨床上非常重要的治療策略，如果單純因為患者的經濟原因無法使用而不能從中獲益，會是非常令人惋惜的一個現象。即便患者在一線都能獲得免疫治療，他們在後線也不應該失去免疫治療的機會。所以從治療角度而言，納武利尤單抗二線治療如果能進入醫保，將是非常惠民利好的政策。

另外，免疫治療過程中還要強調安全性問題，雖然根據各項臨床數據顯示，免疫相關不良反應大部分可控，但是仍然需要對免疫相關不良反應有正確的認知，要能夠在基線和後續治療的過程中動態評估和動態監測，才能使免疫相關不良反應得到很好的控制。隨著免疫治療藥物的研發，越來越多的產品可能陸續進入中國醫療市場，所以對於臨床醫生而言，規範治療也是需要關注的問題。

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