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Nature 532 |14 April 2016
翻譯：寧葉，史靜雯，劉小鷗，張一帆，譚巧珠，張奕林，沈天澤，趙紅蕾
校對：楊柳、史靜雯、魏若妍、譚坤
Hourglass fermions
沙漏費米子
Zhijun Wang, A. Alexandradinata, R. J. Cava & B.Andrei Bernevig
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17410.html
晶體中的空間對稱性可以根據是否固定空間原點這一標準分為兩類，固定空間原點的稱為點式對稱性，而空間原點沿晶格周期方向發生平移的稱為非點式對稱性。本文的研究發現非點式對稱性保護了一種奇異的表面費米子，這種費米子的色散關係曲線近似於沙漏狀；表面帶能夠將一個個的「沙漏」連成堅固的之字形。這些「沙漏」費米子存在於KHgX (X=As,Sb, Bi)這類的寬帶隙絕緣體中，而我們認為KHgX是第一類能帶拓撲特性依賴於非點式對稱性的材料。除了沙漏費米子以外，KHgX的另一表面顯示了量子自旋霍爾效應的三維情形，而量子自旋霍爾效應此前只在二維晶體中被觀察到過。為了描述非點式對稱晶體的塊狀拓撲性質，我們建立了一種極化幾何理論的非阿貝爾推廣形式。這一特殊的拓撲性質來自於轉動量子數的反轉，而我們認為這恰是研究拓撲材料的標準。
Astrocyte scar formation aids central nervous systemaxon regeneration
星形膠質細胞瘢痕形成有助中樞神經系統軸突再生
Mark A. Anderson, Joshua E. Burda, YilongRen…TimothyJ. Deming & Michael V. Sofroniew
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17623.html
Robust regrowth of AST axons can be stimulated after wild-type SCI and is significantly attenuated by preventing astrocytic scar formation
成熟的中樞神經系統中的軸突橫斷後不能再生。星形膠質細胞瘢痕被廣泛認為是是導致其不能再生的原因。本文利用3種基因靶向功能喪失方法處理成年小鼠，研究發現阻止星形膠質細胞瘢痕形成、減少星形膠質細胞瘢痕形成或移除慢性星形膠質細胞瘢痕，均不能使由嚴重脊髓損傷（spinal cord injuery, SCI）導致的皮質脊髓、感覺和血清素神經元橫斷軸突自發地再生修復。相反地，SCI中不存在由水凝膠補給點持續補給的軸突生長必需因子在，且激活生長能引發損傷。星形膠質細胞瘢痕形成和抑制脊髓損傷中的分子刺激了依賴層粘蛋白傳遞感覺的軸突再生。阻止星形膠質細胞形成會顯著減少這種對軸突再生的刺激作用。RNA序列揭示在脊髓損傷中星形膠質細胞和非星形膠質細胞表達多種促進軸突生長分子。我們的研究結果說明星形膠質細胞瘢痕形成不是阻止神經中樞系統軸突再生，而是促進軸突再生修復。
Modulation of tissue repair by regeneration enhancerelements
再生增強元件對組織修復的調節
Junsu Kang, Jianxin Hu, Ravi Karra…Brian L. Black& Kenneth D. Poss
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17644.html
LEN activity in neonatal mice
受傷後組織的再生過程如何被觸發，這一問題很少被關注。本文中，我們觀察到了活躍在新生組織周圍的增強子DNA序列調控元件的存在。轉錄組分析表明，瘦素b（lepb）在再生的心臟以及斑馬魚的魚鰭中被高度誘導。表觀遺傳分析確定了一段位於lepb上遊遠端的短DNA序列元件在再生期間獲得了開放的染色質標記，並且從最小啟動子中進行傷害依賴的表達。該元件可以在新生小鼠的受傷組織中被活化表達，而且可以分化成組織特異性模塊，在新生的斑馬魚的魚鰭和心臟中被表達。將用於表達促再生因子或抑再生因子的lepb相關序列組成簡單的增強子-效應子轉基因序列，發現其可控制斑馬魚組織再生的效應。「組織再生增強元件」的觀點認為在受傷的位置會觸發基因表達，我們的發現為其提供了證據，並且存在被用於設計以調節脊椎動物器官再生的潛能。
A map of the large day–night temperature gradient of asuper-Earthexoplanet
太陽系外超級地球的大跨度晝夜溫度梯度圖譜
Brice-Olivier Demory, Michael Gillon, Julien deWit…Stephen Kane & Didier Queloz
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17169.html
過去十年間，對大型系外行星（木星大小）的觀測使人們對它們的大氣層的了解更加深入。但由於觀測小型行星的挑戰，低質量系外行星（次於海王星）的性質仍不十分確定。目前為數眾多對超級地球，（即質量在1至10倍地球質量之間的太陽系外行星）的光譜觀測結果顯示其光譜並無明顯特徵。本文中，我們報告了附近的過境超級地球「55 Cancri e」的縱向熱亮度圖，該圖顯示了行星白晝面的高度不對稱散熱及晝夜溫度的強烈對比。由於「55 Cancri e」以潮汐鎖定形式圍繞其恆星旋轉，對其的專業天基紅外線監測結果展示了其熱通量的調製過程。這些觀測結果發現了一個位於星下點（恆星入射光垂直於行星表面的入射點）以東41±12度的熱點。從軌道相位曲線中，我們也將行星背陰面亮度溫度限制在1380±400開氏度間，同時最暖半球（以熱點為中心）的溫度在波長4.5微米時約高出1300開氏度（2700±270開氏度間），這一結果表明了從白晝面到背陰面低效率的熱量再分布。我們的觀測結果與白晝面內存在熱循環的光厚大氣層，或一個表面有低粘度巖漿流的無大氣層行星相一致。
Exploring the quantum speed limit with computer games
用電子遊戲來探索量子速度極限
Jens Jakob W. H. Sørensen, MadsKock Pedersen…AndreasLieberoth& Jacob F. Sherson
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17620.html
Optimization landscapes.
為了解決計算複雜度巨大的問題，人們習慣上會依賴直覺去構建簡單、低維度的啟發式策略。公眾科學（或者眾包科學）通過把科學研究問題發布給非專業人士從而發揮了這一能力。「遊戲化（Gamification）」（在非遊戲情境下應用遊戲元素）是一種讓民間科學家們幫助解決科研課題的有效途徑。諸如Foldit，EteRNA和EyeWire這樣的公眾科學遊戲已經在蛋白質研究、RNA摺疊和神經元映射等領域獲得了成功，但迄今為止在量子物理領域還沒有相關的應用。本文我們報導了一個將量子物理中的最優化問題遊戲化的在線平臺Quantum Moves，平臺中的人類玩家將有可能為量子計算的相關難題找到答案。玩家們在數值優化難以施展之處取得了成功，與此同時分析人類玩家給出的解決方案使科學家們進一步了解了最優化問題更為深刻和普遍的本質。通過對玩家策略的應用，我們開發出了一種比現有的經典數值優化方法更為有效且採用參數更少的啟發式優化方法。與時間最優解相關的數值複雜度會隨著處理過程時間的減少而增加。為了理解這一現象，我們進行了對於最優化情形的低維度演算，演算結果揭示了傳統最優化算法在接近量子速度極限時的失效原因（即最短的處理過程具有完全的保真度）。將最優化情形的分析與啟發式解決策略相結合，我們或將為解決量子物理或其他領域的最優化問題帶來新的思路。
Direct observation of dynamic shear jamming in densesuspensions
濃懸浮液中動態剪切阻塞的直接觀察
Ivo R. Peters, SayantanMajumdar& Heinrich M.Jaeger
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17167.html
Transition from viscous response to rapid front propagation.
類流體在靜止狀態時，含剛性粒子的濃懸浮液在攪拌和剪切作用下，其流變行為會經受巨大的轉變。這些現象中包括在快速衝擊力下的固化現象、以間斷性為特徵的強剪切增稠和懸浮液黏度數量級的增加。近期有很多研究用一種阻塞轉變框架來解釋這種非牛頓流體行為。然而，雖然阻塞現象的確能夠產生類固態的剛性，但是即使再強烈的剪切增稠狀態也依然在發生流動，無法達到完全阻塞的狀態。此外，雖然懸浮液是不可壓縮的，但是在標準阻塞狀況中開始產生固化則需要粒子密度的增加。然而，剪切增稠現象發生在穩態，衝擊引發的固化則是瞬態的。因此，對於這些濃懸浮液現象是如何互相關聯，且與阻塞現象有何聯繫一直沒有清楚的解釋。
這裡我們通過對同一實驗系統穩態和瞬態的逐步探究來解決這個問題。我們證明了完全阻塞現象中，就像近期提出的乾性顆粒體系一樣，類固態可在僅有剪切而沒有壓縮的條件下發生。這個狀態由我們直接追蹤的瞬時變化的剪切阻塞臨界面產生。我們也發現關鍵控制參數是剪切力而不是剪切速率。通過這些發現，我們繪製了以粒子密度和剪切力為變量的狀態圖。我們確定，少量阻塞機制的不連續剪切增稠現象僅發生在完全類固態的阻塞開始之後。此狀態圖提供了一個統一的框架，與之前濃懸浮液的實驗和模擬結果相符，它依據動態剪切阻塞過程在穩態和瞬態行為之間建立了聯繫。
Asymmetric catalytic formation of quaternary carbonsby iminium ion trapping of radicals
源於自由基上亞胺離子捕獲的季碳不對稱催化
John J. Murphy, David Bastida, Suva Paria, MaurizioFagnoni& Paolo Melchiorre
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17438.html
Substrate scope for the enantioselective trapping of benzodioxole-derived radicals via the dual photoredox organocatalytic strategy.
現代有機化學研究的一個重要目標就是為生成能夠產生四手性中心的對映選擇性碳-碳鍵發展新的催化策略。雖然利用極化反應的研究已經取得了巨大的進展，但自由基轉變還遠沒有那麼成功。儘管事實是，開殼層中間體本質上已經準備好連接結構上擁擠的碳，它們的反應僅僅受到空間位阻因素的輕微影響。這裡我們示範了如何結合光氧化還原與不對稱有機催化作用，使對映選擇性自由基結合附加β,β位-雙取代環狀烯酮從而精確地得到季碳立構中心。我們成功的關鍵是對手性有機催化劑的設計，包括氧化還原的亞氨基二亞苯部分，它能夠驅使亞胺離子的形成和通過電子傳播機制形成的光化學碳中心自由基的立體選擇性捕獲。我們用了兩種開殼層中間體，通過來自易獲得的基質和光氧化還原催化劑的複合多元化光引發方式，證明了這種有機催化作用的自由基捕獲策略的普遍性，這一方法代表了亞胺離子的活化作用（一種成功的對映選擇性的極性化學過程催化策略）在自由基反應領域的應用。
Chemical weathering as a mechanism for the climaticcontrol of bedrock river incision
化學風化作為氣候控制基巖河流下蝕的一種機制
Brendan P. Murphy, Joel P. L. Johnson, Nicole M.Gasparini& Leonard S. Sklar
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17449.html
氣候、侵蝕與地質構造間的反饋影響著化學風化的速率，化學風化可以消耗大氣中的二氧化碳並調節全球氣候。但由於對氣候控制侵蝕的特殊機制知之甚少，結合這些反饋的定量預測十分有限，。在此我們展示了依賴於氣候的化學風化控制著夏威夷大島（Big Island）上跨越降水梯度、以基巖為河床的河流的侵蝕度。田野數據證明河床基巖的物理強度隨化學風化的程度而變化，風化程度也隨著當地降水率而系統性地提高。我們發現，將當地降水量和侵蝕度的定量關係納入常用的河流下蝕模型，對預測這些河流的下蝕的速率和模式十分必要。不同於僅使用依賴於降水的河流徑流去闡釋對基巖河流下蝕的氣候控制，化學風化的機制能夠解釋當地氣候與河流下蝕間的明顯聯繫。
Ritual human sacrifice promoted and sustained theevolution of stratified societies
人祭儀式促進和維持等級社會的演化
Joseph Watts, Oliver Sheehan, Quentin D. Atkinson,Joseph Bulbulia& Russell D. Gray
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17159.html
人祭的證據遍布於早期文明的考古記錄、土著世界文化的民族志記載以及最為興旺的當代宗教的文本中。根據社會控制假說，人祭使政治權威和社會階級制度合法化，其功能在於穩定這種社會階層劃分。對社會控制假說的支持大多限於關於人祭的歷史軼事中，而其中斷言的因果關係並未經過嚴格的定量跨文化測試。這裡我們把貝葉斯系統發生方法應用在一個地理和社會多元化的樣本上，以檢驗社會控制假說。該樣本包含93種傳統奧斯特羅尼西亞（南島）文化。我們發現結果強烈支持的模型是，一旦社會階層劃分出現，人祭就被用於去穩定它並促進其向嚴格世襲階級制度的轉變。儘管宗教進化理論關注親社會的和道德的信仰的功能，我們的結果揭示了宗教和現代等級社會演化之間更黑暗的聯繫。
Post-invasion demography of prehistoric humans inSouth America
南美洲史前人類入侵後的人口統計
Amy Goldberg, Alexis M. Mychajliw& Elizabeth A.Hadly
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17176.html
作為最後一個人類定居的宜居大陸、多個馴化熱點的所在處及最大的更新世大型動物群滅絕的地點，南美洲是人類史前史的中心。而人們對殖民、隨後的擴張及馴化期間人口動態的了解仍然非常少。在此我們運用一個新匯總的資料庫重建了南美洲人口增長的時空格局，此資料庫包含1147個考古遺址，跨越距今14000年至2000年前的5464個經過放射性碳年校準的時代數字。我們證明，南美洲的人口歷史的可分為兩個明顯不同的階段，而不是平穩的指數增長。首先，人類迅速在整個大陸擴張，但人口規模在8000年間仍維持較低水平，其中包括長達4000年無淨增長的「繁榮與蕭條」振蕩。通過馴化動植物補充狩獵對人口承載力影響甚微。第二個人口階段始於約5000年前廣泛的定居，有證據表明人口在文化熱點的指數增長，具有的全世界新石器時代過渡期的特徵。因此在南美洲，人類特有的能力通過改造自然而顯著提高承載力是意外地只是近代的現象。
A neuronal circuit for colour vision based on rod–coneopponency
基於視杆-視錐對抗的彩色視覺神經迴路
Maximilian Joesch& Markus Meister
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17158.html
A spectrally opponent pathway in the mouse retina.
在亮光下，視錐-光感受器活躍，彩色視覺來源於含有不同的視色素的視錐細胞中信號的比較。這些比較從視網膜開始，在這裡某些視網膜神經節細胞有「顏色對抗」視覺反應——被一種顏色的光激發，而被其他顏色的光抑制。在暗光下，視杆-光感受器活躍，但是不會有彩色視覺，因為它們使用同樣的視色素。相反，視杆細胞信號被認為在不同的點接入視網膜通路，與視錐細胞信號相互協調。這裡我們介紹一種新的彩色視覺迴路，對這些預期發起了挑戰。一種從基因上明確的被叫做JAMB (J-RGC)的視網膜神經節細胞，被發現具有色彩對抗響應，在紫外(UV)光中為OFF ，在綠光中為ON。雖然小鼠的視網膜中包含一個綠色敏感性視錐細胞，但開始的響應來源於視杆細胞。視杆和視錐細胞都在對光照強度有階梯式響應中都發揮了作用。值得注意的是，在這個迴路中的視杆信號和視錐信號是相互對抗的。環境中的光譜測量表明，在齧齒目動物中，這種紫外-綠光開關可能會在它們的社會交流中發揮作用。在人類的視網膜上也存在迴路中所有的組件，它的功能可以解釋在暗光下的某些顏色經驗，比如在暮色中的「藍移」。這種基因明確路徑的發現，讓新的針對大腦中顏色處理的研究提供了新的可能性。
TAM receptors regulate multiple features of microglialphysiology
TAM受體調節小神經膠質細胞的多種生理特徵功能
Lawrence Fourgeaud, Paqui G. Través, Yusuf Tufail…AxelNimmerjahn& Greg Lemke
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17630.html
小神經膠質細胞是中樞神經系統的損傷感應器，也是負責死亡腦細胞非炎症性常規清除的吞噬細胞。我們研究發現TAM受體的兩種酪氨酸激酶Mer和Axl調節小神經膠質細胞的功能。研究發現小神經膠質細胞中Mer和Axl缺陷的成年小鼠，在神經系統中神經元新生區域有大量凋亡細胞累積。在成熟的神經發生期間，凋亡細胞被小神經膠質細胞吞噬是正常的。這是由TAM受體Gas6配體和蛋白質S誘導的。利用動態雙光子圖像，我們鑑定了小神經膠質細胞對腦損傷反應也是由TAM調控的，TAM缺陷的小神經膠質細胞表現出過程能動性的降低和損傷位點聚集的延遲。最後，我們研究發現，在帕金森模式小鼠的炎症環境中，小神經膠質細胞Axl表達顯著上調。綜上，這些結果說明TAM受體調節小神經膠質細胞的生理功能，且可能是中樞神經系統疾病的潛在治療靶標。
The necrosome promotes pancreatic oncogenesis viaCXCL1 and Mincle-induced immune suppression
壞死小體通過CXCL1和Mincle誘導的免疫抑制促進胰腺腫瘤發生
Lena Seifert, GregorWerba, Shaun Tiwari…DannielleEngle & George Miller
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17403.html
變的胰腺上皮細胞被認為死於半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8（caspase 8）依賴的細胞凋亡，而化療被認為可以促進腫瘤的凋亡。相反的是，癌細胞往往打亂凋亡過程從而存活下來。另一種程序性細胞死亡是壞死狀凋亡（necroptosis，程序性細胞壞死），但其在胰腺導管腺癌（PDA）的作用還不清楚。在PDA中存在很多潛在的necroptosis誘導劑，包括腫瘤壞死因子受體1（TNFR1），CD95，腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體受體（TRAIL receptor），Toll樣受體的配體結合，活性氧和化療藥物等。
本文中我們報導了壞死小體的主要成分——受體互作蛋白RIP1和RIP3在PDA中高表達，並能被化療藥物吉西他濱（gemcitabine）進一步上調。體外抑制壞死小體可以促進癌細胞的增殖並誘導惡化的癌症表型。相反，體內RIP3的刪除活著RIP1的抑制卻能保護小鼠抵抗癌症病情的進展，並伴隨著高度免疫原性髓系和T細胞侵潤的發展。與完整RIP1/RIP3信號相關的免疫抑制的腫瘤微環境部分取決於necroptosis誘導的趨化因子CXCL1的表達，且阻礙CXCL1可以保護機體抵抗PDA。另外，胞質內的SAP130（組蛋白去乙醯化複合體的一個亞基）在PDA中以RIP1/RIP3依賴的形式表達，而其對應的受體Mincle在腫瘤侵潤髓系細胞中上調。Mincle與SAP130配體結合促進了腫瘤發生，而刪除Mincle則能抵抗腫瘤發生，重現RIP3刪除下誘導的腫瘤微環境免疫原性重編程的表型。細胞水平的受體刪除實驗表明雖然抑制性巨噬細胞促進PDA中腫瘤的發生，但在RIP3或者Mincle刪除的情況下它們失去了免疫抑制作用。因此，在擁有完整RIP3或者Mincle通路的小鼠中不具有抵抗PDA進程的T細胞，在RIP3或者Mincle缺失的情況下可以重編程為抗腫瘤免疫不可或缺的介質。我們的工作描述了necroptosis誘導的CXCL1和Mincle通路的平行網絡，即促進巨噬細胞誘導的適應性免疫抑制，從而推動PDA的進展。
sFRP2 in the aged microenvironment drives melanomametastasis and therapy resistance
老化的微環境中的sFRP2驅動黑色素瘤轉移和治療抵抗
AmanpreetKaur, Marie R. Webster, KatieMarchbank…AntoniRibas&Ashani T. Weeraratna
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17392.html
癌症是衰老的疾病。在臨床上，與年輕患者相比，老年癌症患者往往預後較差。這可能是由積累的細胞損傷、適應性免疫降低以及慢性炎症造成的。但是老化的微環境對腫瘤進展的作用大多未曾探究。由於真皮成纖維細胞對黑色素瘤可能有重大影響，我們研究了真皮成纖維細胞中和年齡相關的改變是否會驅動黑色素瘤轉移及對靶向治療產生的反應（對靶向治療的抵抗或耐藥性）。這裡我們發現衰老的成纖維細胞分泌一種Wnt拮抗劑sFRP2，它激活黑色素瘤中的多步信號作用級聯，這一級聯導致β-連環蛋白和小眼畸形相關轉錄因子 (MITF) 的降低，最終導致關鍵氧化還原效應物APE1的喪失。APE1的喪失削弱了黑色素瘤細胞對活性氧誘導產生的DNA損傷的反應，使細胞對靶向治療（維羅非尼）更具抵抗力。隨著年齡增加的sFRP2還加強了黑色素瘤細胞的血管生成和轉移。關於在老化的微環境中成纖維細胞如何促進腫瘤進展，這些數據提供了綜合的看法，為老年人黑色素瘤治療的設計提供了新的可能性。
Reductive carboxylation supports redox homeostasisduring anchorage-independent growth
在錨定非依賴的生長過程中還原羧化反應支持氧化還原的穩態
Lei Jiang, Alexander A. Shestov, Pamela Swain…BenjaminSchwartz & Ralph J. DeBerardinis
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17393.html
細胞通過附著於胞外基質（ECM）獲得生長和存活刺激信號。錨定非依賴的生長（anchorage－independent growth）需要克服對ECM誘導的信號的依賴作用，而這種錨定非依賴的生長模式是多數惡性癌細胞的一大特點。從ECM上脫離與葡萄糖代謝變化導致的活性氧（ROS）產量的增加相關。
本文中我們鑑定了一種非傳統的通路可以支持在適應錨定非依賴過程中的氧化還原穩態及細胞生長。我們觀察到從單層培養中脫離和作為錨定非依賴的腫瘤球體生長伴隨著葡萄糖和穀氨醯胺代謝的變化。特別的是，這兩種營養物質的氧化過程在腫瘤球體中均被抑制，而從穀氨醯胺合成的檸檬酸還原形式的產量卻增加了。還原性的穀氨醯胺代謝過程高度依賴胞質內的異檸檬酸脫氫酶1（IDH1），因為在IDH1純合缺失或者IDH1抑制劑處理的細胞中該反應活性即被抑制。反應可以在沒有缺氧這一眾所周知的還原性代謝誘導條件的情況下發生。相反，IDH1可以減少腫瘤球體中的線粒體ROS，並且抑制IDH1可以通過線粒體ROS必需的機制來減少腫瘤球體的生長。同位素示蹤顯示，在腫瘤球體中，胞質中還原性產生的異檸檬酸／檸檬酸可以進入線粒體參與氧化代謝，包括IDH2進行的氧化反應。此過程在線粒體中產生NADPH，促使細胞減少線粒體ROS並最大限度地生長。IDH1和IDH2均不是單層生長所必需的，但是其中任何一個缺失都會增加線粒體ROS和降低腫瘤球體的大小，線粒體檸檬酸轉運蛋白的缺失也能造成同樣的效果。綜上，我們的數據顯示對錨定非依賴的適應需要檸檬酸代謝的根本變化，該變化起始於IDH1依賴的還原性羧化反應,最終抑制線粒體ROS的產生。
Differential DNA repair underlies mutation hotspots atactive promoters in cancer genomes
差異化DNA修復是癌基因組中活性啟動子處突變熱點形成的基礎
DilmiPerera, Rebecca C. Poulos, Anushi Shah, DominikBeck, John E. Pimanda& Jason W. H. Wong
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17437.html
啟動子是DNA序列，在控制基因表達中起關鍵作用。儘管最近的全癌基因組分析發現了啟動子中很多體細胞點突變熱點，很多熱點仍未被證明幹擾基因表達或驅動癌症發展。如此看來，單單用正向選擇理論可能不足以解釋癌基因組中啟動子點突變的頻率。這裡我們闡明，在基因啟動子處升高的突變密度可與啟動子活性和差異化核苷酸切除修復(NER) 相聯繫。通過分析14個癌症類型的1,161個人癌基因組，我們發現了位於基因啟動子DNA酶I超敏位點 (DHS) 內的體細胞點突變局部密度升高的證據。突變的DHS與轉錄起始活性強烈相關——在突變的DHS中，活性啟動子（而不是具有相同DNA酶I超敏性的增強子）與其側翼區相比，大都發生了突變。值得注意的是，NER的全基因組圖分析顯示，在活性基因啟動子的DHS中心內NER受損，而XPC基因缺乏導致的皮膚癌並未表現出升高的啟動子突變密度，這明確指出了差異化NER是形成這些突變熱點的根本原因。與這一發現一致的是，我們發現具有紫外線誘導DNA損傷突變標記的黑色素瘤最大程度地富集了啟動子突變，而並不顯著依賴於NER的癌症如直腸癌，則沒有這種富集跡象。總體看來，我們的分析發現，存在一種以前不了解的機制，它將轉錄起始和NER聯繫起來，是癌基因組活性基因啟動子處體細胞點突變熱點的主要參與者。
Nucleotide excision repair is impaired by binding of transcriptionfactors to DNA
轉錄因子與DNA的結合妨害了核苷酸切除修復
RadhakrishnanSabarinathan, Loris Mularoni,JordiDeu-Pons, Abel Gonzalez-Perez &NúriaLópez-Bigas
http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17661.html
Model showing the mutation rate and repair rate in TFBS and nucleosome sites
體細胞突變是癌基因組進化的驅動力。由於染色質組成、DNA可及性和複製時機的變異性，體細胞突變的速率在不同基因組之間有很大差異。但仍不清楚其他可能影響局部突變速率的變量，例如DNA結合蛋白具有的功能。我們在這裡證明了在活性轉錄因子結合位點及嵌入核小體的DNA處，與這些區域的側翼區相比，黑色素瘤中體細胞突變的速率有大幅升高。我們使用最近面世的切除修複測序 (XR-seq) 數據，結果表明，在上述這些位點處更高的突變速率是由於核苷酸切除修復(NER) 水平降低造成的。我們的工作證明，結合了DNA的蛋白幹擾了NER機器，這導致在蛋白結合位點處DNA突變速率升高。這些發現對我們理解突變和DNA修復過程以及發現驅動癌症的突變有重要意義。
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