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Volume 534 Number 7607
審校：史靜雯 楊柳 譚坤
Stem cell function and stress response are controlled byprotein synthesis
幹細胞功能和應激反應受蛋白質合成控制
Sandra Blanco, Roberto Bandiera, MartynaPopis, Shobbir Hussain, Patrick Lombard, Jelena Aleksic, Abdulrahim Sajini, Hinal Tanna, RosanaCortés-Garrido, Nikoletta Gkatza,Sabine Dietmann & Michaela Frye
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature18282.html
目前，蛋白質合成與細胞內應激反應通路是否可以相互作用來控制幹細胞功能，還屬未知。我們發現在體內小鼠皮膚幹細胞比其直接的祖細胞合成較少的蛋白質，即使是在人為迫使其增殖的情況下。我們的分析揭示，應激反應通路的激活驅動了蛋白質合成的廣泛衰減，並且改變了翻譯程式，一起促進了幹細胞的功能與腫瘤發生過程。在機制上，我們發現轉錄後胞嘧啶-5-甲基化過程的抑制，將腫瘤發生細胞（tumour-initiatingcells）封鎖在獨特的翻譯抑制程式中。而自相矛盾的是，這種抑制致使幹細胞對於細胞毒性的刺激非常敏感，因為腫瘤再生在5-氟二氧嘧啶處理後被抑制。因此，幹細胞必須撤回翻譯抑制通路，來重新產生組織或腫瘤。
Dual targeting of p53 and c-MYC selectively eliminates leukaemicstem cells
p53和c-MYC雙靶向可選擇性地清除白血病幹細胞
翻譯 譚巧珠
Sheela A. Abraham, Lisa E. M. Hopcroft, EmmaCarrick, Mark E. Drotar, David Vetrie, Anthony D. Whetton & Tessa L.Holyoake
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature18288.html
慢性粒細胞白血病（CML）發生在造血幹細胞（HSC）被酪氨酸蛋白激酶BCR-ABL轉化後。直接抑制BCR-ABL激酶能有效控制疾病，但不能根除白血病幹細胞（LSCs）（一種維持CML的幹細胞）。LSCs不依賴於BCR-ABL生存，為鑑別和靶向激酶非依賴通路提供了理論依據。在這裡，我們利用蛋白質組學、轉錄組學和網絡分析方法，發現無論在響應伊馬替尼（imatinib）治療或是不響應的患者中，人類LSCs中表達異常的蛋白與p53(TP53)和c-MYC的調控一致。同時幹擾p53和c-MYC，而不是BCR-ABL本身，可以導致協同的細胞死亡、分化和幾乎消滅移植入小鼠體內的人LSCs，但保留正常的HSCs。這個無偏好的系統靶向調控網絡中的連接點，為證明LSCs能被根除提供了一種新的精準醫療戰略。
TRPV1 structures in nanodiscs reveal mechanisms of ligand and lipid action
納米盤技術解析TRPV1的結構揭示了配體和脂質作用的作用機制
翻譯 雷文茜
Yuan Gao, ErhuCao, David Julius & Yifan Cheng
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature17964.html
當在去垢劑和其他人工系統中成像內在膜蛋白時，關於脂質相互作用以及它們對蛋白質結構的影響的重要信息會被丟失。這對於脂質同時發揮著結構上的和調節作用的蛋白質尤其相關。這裡我們證明了將冷凍電鏡（electron cryo-microscopy）和脂質納米盤技術（lipid nanodisc technology）結合可以確定天然雙分子層環境中小鼠TRPV1離子通道的結構。運用這個方法，我們確定了環狀脂質和調節脂質的位置，並且證明了通過形成三元複合物，特異的磷脂相互作用促進了一種蜘蛛毒素和TRPV1的結合。此外，磷脂醯肌醇脂質佔據了辣椒素和其他香草酸配體的結合位點，提示了化學或熱刺激可以通過促進生物活性脂質從關鍵的變構調節位點的釋放來引起通道活化的機制。
Fission andreconfiguration of bilobate comets as revealed by 67P/Churyumov–Gerasimenko
雙葉彗星67P/Churyumov-Gerasimenko的裂變與重構
翻譯 李聲
Masatoshi Hirabayashi, Daniel J. Scheeres, Steven R.Chesley, Simone Marchi, Shantanu P. Naidu & Timothy Bowling
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature17670.html
彗星的核心—中心固體部分—正遭受著毀滅性的過程，這導致了彗星核心每年以0.01的比率分裂。這些毀滅性事件是由一系列潛在的熱物理效應引起的；然而，地球物理學沒有針對這方面的描述。另外，包括羅塞塔探測器訪問過的彗星67P/Churyumov-Gerasimenko（67P）在內，超過三分之二的彗核已在高解析度成像中顯示出雙葉形狀。
本文中我們研究了67P彗核的結構和動力學。我們發現在過去的一段時間，升華扭矩使得彗核在其狹窄處形成很大的裂縫。然而，雖然彗星最終會達到一個足夠快的自旋速率，但是迄今為止它的自旋態混沌演化阻止了其分裂。一旦這種情況出現，分離的部分將無法擺脫彼此的束縛；它們會在相向的軌跡上運行一段時間，最終形成一個低速的聯合體以形成新的雙葉組合。其他四個成像的雙葉彗星核成分的體積比與類似的重組周期相一致，表明了這類周期是短周期彗星演化的基本過程。這證明彗星的這種狀態早在40億年前就已存在。這裡所說的重組過程將導致彗星在遷徙到太陽系內的過程中彗核的隕滅，也許這能解釋彗星通量物質的稀缺。
Mean first-passage times of non-Markovian randomwalkers in confinement
約束中的非馬爾可夫隨機遊走的平均首次經過時間
翻譯 詹翔
T. Guérin, N. Levernier, O. Bénichou & R. Voituriez
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature18272.html
首次經過時間是隨機過程理論中的一個關鍵量，它被定義為在一個受限的區域內隨機遊走到達某一目標位置的時間。它的重要性來源於它在量化諸如受限擴散反應、目標搜尋和疾病傳播等諸多過程的效率中所扮演的重要角色。大部分用來確定受限區域中的首次經過時間性質的方法都局限於馬爾科夫過程（即無記憶過程）。然而，一旦隨機遊走與它的環境發生相互作用，則不能忽略記憶效應：即隨機遊走的未來運動不僅僅依賴與其現在的位置，而且依賴於它之前的軌跡。非馬爾科夫動力學的例子包括窄通道中的單列擴散、附著在聚合物鏈上或者在簡單液體或諸如向列相液晶、緻密軟膠體和粘彈性解等複雜液體（如）中擴散的示蹤粒子的運動。
本文中我們介紹了一種解析的方法，可以計算在大的受限體積極限下一個高斯非馬爾科夫隨機遊走到達目標位置的平均首次經過時間。該動力學的非馬爾科夫特徵通過確定虛擬軌跡的統計性質所涵蓋，該軌跡將在首次經過事件發生後由隨機遊走進行跟蹤，該特徵被證明決定了首次經過時間的動力學。這種解析的方法可以用於大量的可能長時間關聯的隨機過程。我們的理論預言可以通過包括一維和高維的分數布朗運動在內的多個非馬爾科夫過程的數值模擬進行驗證。這些基於高斯過程的結果揭示了記憶效應在受限的非馬爾科夫隨機遊走的首次經過事件的統計性質中的重要性。
Intrinsic ferroelectric switching from first principles
源於第一性原理的內在鐵電開關
翻譯 鄧卓
Shi Liu, IlyaGrinberg & Andrew M. Rappe
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature18286.html
存在於鐵電材料中的磁疇壁(domain walls)不僅會在材料中將具有不同極化性質的區域分隔開，而且還會影響材料的介電、壓電、熱電和電子性質。磁疇壁的運動（domain-wallmotion）對鐵電材料極化轉換尤其重要，而後者可以通過材料的特徵磁滯回線表徵出來。從實驗的層面來說，通常所觀察到的極化轉換和磁疇壁運動的動力學機理都會被解釋成為一種被由材料缺陷產生的無序勢場所 「扎釘」（pinned）的彈性界面行為。這種行為強烈依賴於不同的材料樣品，同時被各種彈性的、微結構的以及其他的非本徵效應所影響。從理論的層面來說，將材料樣品在絕對零度時基於第一性原理的微觀性質與樣品在一定溫度下的宏觀性質（例如：矯頑磁場）兩者連接起來，對於材料設計和器件性能優化是非常重要的；然而這種連接關係的缺失也阻礙了利用第一性原理計算方法對高效能計算型材料的大規模研發。
在本文中，我們運用分子動力學模擬方法對鐵電材料PbTiO3裡的90°磁疇壁（極化方向互為正交的分隔磁疇）的微觀結構進行了計算。這種計算可以幫助我們建立一個簡易、通用和基於成核與生長的解析模型，來對不同鐵電材料中的各類型磁疇壁的動力學進行量化分析。接著，我們通過第一性原理對一定溫度磁滯回線的溫度和頻率依賴關係進行了估算。我們發現，即使在材料缺陷不存在的情況下，磁疇壁的運動速度與溫度及磁場的本徵依賴關係可以通過一個非線性類蠕變區域和一個類「退扎釘」區域進行描述。我們提出的模型可以對矯頑磁場進行量化估算，而且在陶瓷和薄膜材料中得出的模擬結果都和實驗結果吻合的比較好。理論和實驗之間的一致性表明，儘管鐵電材料比較複雜，但典型的鐵電性質切換在很大程度上是被一個簡易的，通用的本徵磁疇壁運動機制來掌控的。我們的研究對鐵電材料性質的估算和優化提供了一個有效的理論框架。
Self-assembly of microcapsules via colloidal bond hybridization and anisotropy
通過膠體鍵雜化和各向異性的微膠囊自組裝
翻譯 徐甜甜
Chris H. J.Evers, Jurriaan A. Luiken, Peter G. Bolhuis & Willem K. Kegel
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature17956.html
具有定向相互作用的粒子是有前途的新型功能材料的基元材料，同時可以作為生物結構的模型。由於靈活的表面基團而可變形的相互吸引的納米粒子，可以自發排列形成比如線、片或大的囊泡。此外，具有吸引人的結構的各向異性膠體可以自組裝形成開放晶格、分子膠體等價物以及膠束。然而，人們還沒有成功實現能夠將相互吸引力、各向異性和可變形性結合起來的模型系統。本文中我們合成了同時具有這三種特性的膠體粒子並得到了自組裝微膠囊。我們認為相互吸引力和可變形性通過膠體的鍵的雜化作用引起定向相互作用。我們合成的粒子同時包含具有靈活性的相互吸引和相互排斥的表面基團。類似於最簡單的化學鍵——兩個各向同性的軌道雜化形成 H2 分子軌道——這些靈活的基團能夠重新成鍵。通過膠體的鍵的雜化，各向同性的球體自組裝成二維的單分子層，然而各向異性的雪人形的粒子自組裝成中空的單層的微膠囊。基元材料的適度變化會導致自組裝結構更加複雜。也就是說，與各向同性的或不可變形的類似粒子相比，這些相對簡單的基元材料可以自組裝成明顯更加複雜的結構。
Seafloor geodetic constraints on interplate coupling of the Nankai Trough megathrustzone
洋底大地測量對日本南海海槽巨型逆衝斷層帶內板塊間耦合的約束
翻譯 侯俊濤
Yusuke Yokota,Tadashi Ishikawa, Shun-ichi Watanabe, Toshiharu Tashiro & Akira Asada
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature17632.html
板塊間的巨型逆衝斷層地震可對人類社會造成災難性破壞。位於日本西南部、臨近經濟活躍和人口稠密的地區的日本南海海槽（NankaiTrough），已經發生過此類巨型逆衝斷層地震，並且被預測近期內會再次發生同類型地震。巨型逆衝斷層地震是板塊俯衝機製造成的，發生在滑動不足區域（又稱為耦合區域）。在這一區域內，摩擦力阻止板塊相互滑動，積累的能量最終激烈地釋放。為了預測地震，許多研究嘗試獲取滑動不足速率（slip-deficitrates，SDRs）的分布。然而，這些研究由於缺少洋底大地測量資料而不能完整地觀察震源區域。
日本海岸警衛隊水文地理和海洋學部已經在這一俯衝帶建立精確和可持續的洋底大地測量觀測網，以獲得有關近海SDRs的信息。本文包含了洋底大地測量的觀測數據以及一個近海板塊間SDR分布模型。數據顯示這一俯衝帶中大部分區域的SDRs為正值。特別地，我們的觀察發現了先前未知的高SDR區域——對於未來減輕海嘯災害有重要意義，低SDR區域與淺源慢速地震和正在俯衝的海底山分布一致。這是首次發現此種耦合情況可能與此類地震學和地質學現象有關的直接證據。我們的發現為推測巨型逆衝斷層地震的情境和解釋日本南海海槽俯衝帶的研究提供了信息。
Concerted nucleophilicaromatic substitution with19F− and 18F−協同的芳香親核取代19F−和18F−
芳香親核取代反應(SNAr)被廣泛應用於有機化學中芳香類分子的官能團化，同時也是合成正電子發射斷層掃描（PET)成像所需要的含18F的芳烴的最常用的方法。很多的親核試劑都顯示出了SNAr反應活性，並且該反應操作簡單，因而可實現大規模化反應。在芳香親核取代反應中(SNAr)，親核試劑進攻碳原子，「離去基團」離去，生成帶負電荷的中間體，即Meisenheimer複合物。只有帶吸電子基團的底物才能有效的穩定形成Meisenheimer複合物時產生的負電荷，因而限制了該反應的範圍：最常見的SNAr底物在其鄰對位得有強π-受體。而我們報導了不尋常的協同芳香親核取代反應(CSNAr)，它不是通過Meisenheimer中間體來反應，因而不局限於缺電子的芳香化合物。作為協同芳香親核取代反應，酚類的脫氧氟化更傾向於逐步反應。對於機理的深刻理解，使得我們得以開發出酚類的具有官能團耐受性的18F-脫氧氟化反應。該反應可被用於合成18F-PET 探針。通過酚類化合物作為起始原料，不需要常見但麻煩的18F共沸乾燥來選擇性的引入18F，從而生成通過傳統化學難以得到的18F標記的化合物。
Neural correlates of single-vessel haemodynamic responses in vivo
體內單支血管血流動力學反應的神經相關
翻譯 李駿
Philip O』Herron, Pratik Y.Chhatbar, Manuel Levy, Zhiming Shen, Adrien E. Schramm, Zhongyang Lu &Prakash Kara
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature17965.html
神經活動會增加局部血流量。功能成像技術就利用這樣的血流信號來推測神經活動發生的位置和強度。然而，神經信號和血管信號之間精確的空間範圍關係尚不明確。此外，突觸活動和神經放電在引起血液動力學信號發生變化中所起的作用也存在爭議。以往對於這類問題的研究中，記錄的是反映突觸活動的局部場電位、神經元放電，以及解析度較低的血液動力學圖像。
在本研究中，我們使用雙光子顯微鏡來測量由外界感覺刺激所誘發的單根血管的反應（血管擴張程度、血流速度），同時運用螢光穀氨酸和鈣成像技術記錄血管周圍組織的突觸活動和神經放電。在貓的初級視覺皮層中，對刺激方向偏好一致的神經細胞會聚集在一起。我們在這一皮層區域描記出了全新的反映興奮性突觸活動的圖像，它的組織結構與神經放電活動的圖像很相似，但它對刺激的方向選擇性較低。我們首次繪製了單根血管反應的調諧曲線，並發現位於皮層第2/3層腦實質中血管的反應具有方向選擇性。相鄰的貫穿小動脈具有不同的方向偏好。貓腦膜表面的動脈、大鼠的視覺皮層表面動脈及貫穿的小血管（尚未發現方向選擇性圖像的相關研究報告）對視覺刺激有反應但不具備方向選擇性。我們將單一腦實質中血管周圍神經組織的突觸活動和神經放電活動綜合起來，發現血管與神經活動的方向選擇性相吻合。然而，突觸活動和神經放電比血管的反應具有更強的方向選擇性——血管經常對幾乎不引起周圍組織神經活動的刺激有著強烈反應。因此，局部神經活動和血液動力學信號並不完全對應。上述研究結果提示我們，在解碼血液動力學信號的過程中，需要將一些皮層組織的內在性質（如血管擴張在相鄰功能柱之間的傳播）納入考量。
Towards clinical application of pronuclear transfer toprevent mitochondrial DNA disease
原核移植防止線粒體疾病的臨床應用進展
翻譯 雷文茜
Louise A. Hyslop, Paul Blakeley, LyndseyCraven, Jessica Richardson, Douglass M. Turnbull, Kathy K. Niakan & MaryHerbert
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature18303.html
線粒體DAN(mtDNA) 突變為母系遺傳並且和許多衰竭性和致命疾病相關。設計用於把mtDNA從核DNA的解除遺傳耦合的生殖技術也許可以使具有基因缺陷的女性擁有基因關聯的孩子，同時降低孩子患有mtDNA疾病的風險。
這裡我們報導了第一例原核移植（PNT）臨床前研究。令人驚訝的是在概念驗證研究中應用於非自然受精的人體受精卵的技術不能被自然受精受的精卵耐受。因此我們開發出一種基於細胞減數分裂完成後立刻進行的，而不是第一次有絲分裂之前即刻進行的原核移植的替代方法。這種方法促進了胚泡期的高效發育，異倍性和基因表達沒有受到可檢測的影響。最優化後，大部分（79%）的PNT胚泡中的mtDNA遺留被降低到小於2%。含有4%的mtDNA殘留的PNT胚泡而來的幹細胞系中的異質性會逐步增長，這凸顯了將遺留量降低至可能達到的最低水平的重要性。我們認為PNT有降低mtDNA疾病風險的潛能，但是這種方法並不能保證完全預防。
Co-repressor CBFA2T2 regulates pluripotency andgermline development
輔阻遏物CBFA2T2調控多能性和生殖系發育
翻譯 寧葉
Shengjiang Tu,Varun Narendra,Masashi Yamaji,Simon E. Vidal,Luis Alejandro Rojas,Xiaoshi Wang,Sang Yong Kim,Benjamin A. Garcia,Thomas Tuschl,Matthias Stadtfeld&Danny Reinberg
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature18004.html
生殖細胞的發育特化是遺傳的核心問題，這是因為生殖細胞含有在世代之間傳遞的所有遺傳和表觀遺傳信息。將生殖細胞系與體細胞系區分開來的關鍵發育事件是原始生殖細胞 (PGC) 的分化。原始生殖細胞是在受精後產生完整生物體的性別特異性配子的前體。隨著生殖細胞表現出它們自己的「潛伏」形式的多能性，這些細胞在單能和多能狀態之間切換。比如包括OCT4（由Pou5f1編碼）、SOX2、NANOG和 PRDM14在內的很多轉錄因子在原始生殖細胞和胚胎幹 (ES) 細胞中都有表達。這些轉錄因子通過某一生化機制共同作用，產生導致胚胎幹細胞特異和原始生殖細胞特異轉錄程序的染色質大幅重排。對這種生物機制的認識還十分匱乏。
這裡我們發現一種新型輔阻遏物蛋白CBFA2T2，它調控小鼠中的多能性和生殖系特化。Cbfa2t2−/− 小鼠的原始生殖細胞成熟以及表觀遺傳重新編程出現嚴重缺陷。CBFA2T2與生殖系特異性轉錄因子PRDM14形成一個生化複合物。從機制上看，CBFA2T2寡聚化形成一個支架，依靠這個支架將PRDM14和OCT4穩定在染色質上。因此，與輔阻遏物傳統的「乘客」作用相反，CBFA2T2的功能是在單能性和多能性之間的基本發育可塑性十字路口處與轉錄因子協同作用。
Dissecting direct reprogramming fromfibroblast to neuron using single-cell RNA-seq
關於成纖維細胞直接重編程為神經元的單細胞核糖核酸測序分析
翻譯 朱思潔
Barbara Treutlein, Qian Yi Lee, Jan M.Skotheim, Marius Wernig & Stephen R. Quake
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature18323.html
直接譜系重編程代表細胞和轉錄組的顯著改變。然而，重編程過程中個體細胞所經歷的中間狀態在很大程度上是不明確的。實驗中，我們通過對單細胞在多個時間點的核糖核酸測序，來剖析從小鼠胚胎成纖維細胞誘導為神經細胞的直接重編程過程。
通過在每個時間點解構異質性以及根據轉錄相似性給細胞定序，我們發現，分子的重編程路徑非常地連續。前神經先驅因子Ascl1的過表達導致了明確的初始化，即使細胞通過特定的神經轉錄因子退出細胞周期並重新進行基因表達。在成纖維細胞中，初始轉錄反應是相對同質的，說明前期的步驟並不局限在有效的重編程中。相反，後期出現的競爭性肌原性程序和隨時間不同的轉基因動態過程，似乎才是限制直接重編程效率的主要因素。此外，與供體和靶細胞程序不同的轉錄狀態在進行有效重編程的細胞中被瞬時誘導。本實驗的數據提供了一種理解譜系分化過程中轉錄狀態的高解析度方法。
Systemic RNA delivery to dendritic cellsexploits antiviral defence for cancer immunotherapy
向樹突狀細胞系統性遞送RNA利用了抗病毒防禦進行癌症免疫療法
翻譯 閆海洋
Lena M. Kranz, Mustafa Diken, Heinrich Haas, Sebastian Kreiter,Jessica Hassel,Peter Langguth, Stephan Grabbe
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature18300.html
在淋巴器官中抗原呈遞細胞（APCs）與T細胞相距很近，是其成為有效地啟動和擴增T細胞反應的理想微環境。然而，向樹突狀細胞（DCs）系統性遞送疫苗抗原卻受到了各種各樣技術難題的阻礙。這裡我們表明，通過優化調整靜電荷靜脈注射以眾所周知的脂質載體為基礎的RNA脂質顆粒（RNA-LPX），可以精確且有效地在體內靶向DCs，不需要帶有分子配體的微粒功能化。LPX保護RNA不被胞外核糖核酸酶分解，並介導了其被各種淋巴組織中的DC和巨噬細胞有效吸收和表達編碼的抗原。RNA-LPX會引起漿樣樹突狀細胞（plasmacytoidDCs）和巨噬細胞釋放幹擾素α(IFNα)。因此，DC的原位成熟和炎症免疫機制被激活，讓人想起病毒性感染的早期系統性階段。我們表示RNA-LPX編碼病毒性或突變的新抗原或內源性的自身抗原會引發強烈的效應和記憶T細胞反應，並介導有效的IFNα依賴性的發展中腫瘤的抑制。測試編碼共享腫瘤抗原的RNA-LPX的I期遞增劑量臨床實驗正在進行中。以低劑量水平治療的前三個黑素瘤患者，IFNα和強抗原特異性T細胞應答被誘導，支持確認的反應和效價模式。因為任何基於多肽的抗原都可以被RNA編碼，RNA-LPX代表了一種普遍適用的癌症免疫療法疫苗類方法，可以系統性靶向DC並且同步化誘導高效的適應性免疫與I型幹擾素介導的先天免疫機制。
Aberrant PD-L1 expression through3′-UTR disruption in multiple cancers
多種腫瘤組織中由於3』未翻譯區被破壞而產生PD-L1的異常表達
翻譯：寧葉
Keisuke Kataoka, YuichiShiraishi, Yohei Takeda, Seiji Sakata, MisakoMatsumoto, Seiji Nagano, Takuya Maeda, YasunobuNagata, Akira Kitanaka, Seiya Mizuno, Hiroko Tanaka, Kenichi Chiba, SatoshiIto, Yosaku Watatani, Nobuyuki Kakiuchi, Hiromichi Suzuki, Tetsuichi Yoshizato, Kenichi Yoshida, MasashiSanada, Hidehiro Itonaga, Yoshitaka Imaizumi, Yasushi Totoki, Wataru Munakata, HiromiNakamura, Natsuko Hama et al.
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18294.html
使用抗程序性細胞死亡1（PD-1; 也稱作PDCD1）及其配體（PD-L1;也稱作CD274）的抗體對許多晚期癌症患者的成功治療，凸顯了由PD-1/PD-L1介導的免疫逃逸在腫瘤發展中起到的關鍵作用。但是除了由於基因擴增以及利用由易位導致的異位啟動子使PD-L1基因表達升高以外，免疫逃逸的遺傳基礎尚未完全搞清楚。上述PD-L1基因表達升高的情況在霍奇金淋巴瘤和其他B細胞淋巴瘤以及胃腺癌中有所報導。這裡我們發現了免疫逃逸的一個獨特遺傳機制，該機制是由通常破壞PD-L1基因3』區的結構變異所導致的。這些結構變異廣泛影響著諸多常見的人類癌症類型，包括成人T細胞白血病/淋巴瘤 (27%)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (8%)以及胃腺癌 (2%)，總是會導致異常PD-L1轉錄物的顯著增加，而這些異常轉錄物由於其3』未翻譯區(UTR) 出現截斷而變得穩定。破壞小鼠Pd-l1的3』-UTR導致EG7-OVA腫瘤細胞出現免疫逃逸，體內的Pd-l1基因表達升高，而Pd-1/Pd-l1阻斷劑可有效抑制免疫逃逸。這些證據都支持了相關的結構變異通過免疫逃逸在克隆選擇中起到的作用。我們的發現不僅揭示了一個PD-L1表達的新型調控機制，還提示PD-L13』-UTR的破壞可以作為遺傳標誌物，用於找到那些通過PD-L1的過表達積極逃避抗腫瘤免疫性的腫瘤。
Image-based detection andtargeting of therapy resistance in pancreatic adenocarcinoma
基於圖像的胰腺癌耐藥性檢測和靶向治療
翻譯 宋慧童
Raymond G. Fox,Nikki K. Lytle, Dawn V.Jaquish, Frederick D. Park,Andrew M. Lowy & Tannishtha Reya
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature17988.html
胰腺上皮內瘤樣病變是一種癌前病變，可發展成胰腺導管腺癌，是一種高度致死的惡性腫瘤，以臨床表現的晚期性和強耐藥性為特點。胰腺癌中基因組的改變通常包括KRAS2的活化和p53 與SMAD4的失活。然而到目前為止，靶向這些通路的治療仍極具挑戰性;因此，對胰腺癌細胞生長的其他關鍵因子的探索仍然是一個重要的努力方向。在這裡我們表明，幹細胞決定基因Musashi（Msi）在遺傳模型和人源性異種移植中是胰腺癌症進展的一個關鍵因素。具體來說，我們開發了Msi報告基因小鼠，允許對癌症中幹細胞的信號進行基於圖像的追蹤，揭示了Msi的表達隨著胰腺上皮內瘤樣病變發展為腺癌而增加，而表達Msi的細胞是胰腺癌的主要驅動力：他們偏好於維持傳播腺癌的能力，在循環腫瘤細胞中富集，並有明顯的耐藥性。通過Msi1或Msi2中任意一個的缺失可以有效地靶定這個群體，這導致胰腺上皮內瘤樣癌變發展為腺癌的過程中存在明顯缺陷，從而提高總體存活率。同時，Msi的抑制也會阻斷原發性患者來源源的腫瘤生長，提示了該信號通路為人類疾病所必需。為了明確這項工作的轉化潛力，我們開發了反義寡核苷酸來抑制Msi的表達。它們有著可靠的腫瘤滲透性，吸收和靶向抑制，以及有效地阻止了胰腺癌生長。綜上，這些研究突出了Msi報告基因作為獨特的工具鑑別治療抗性，明確了Msi信號是胰腺癌的一個中心調控因子。
The bacterial DnaA-trio replicationorigin element specifies single-stranded DNA initiator binding
細菌複製起始點元件DnaA-trio指定單鏈DNA複製起始結合
翻譯 鄒思南
Tomas T. Richardson, Omar Harran HeathMurray
http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7607/full/nature17962.html
DNA複製受到嚴格控制以確保遺傳信息精確遺傳。在所有生物體內，含有AAA+（與細胞活性相關的ATP酶）結構域的起始蛋白結合到複製起始點，以啟動新一輪DNA合成。在細菌中，主要的起始蛋白DnaA高度保守，並具有兩種至關重要的DNA結合活性。DnaA單體通過結合雙鏈DNA序列 (DnaA盒) 識別複製起始點（oriC）；隨後，DnaA細絲（DnaAfilaments）組裝並通過結合和延伸一條DNA單鏈促使DNA雙鏈解旋。雖然人們對DnaA結合雙鏈DnaA盒的特異性認識了30多年，但DnaA結合到單鏈DNA的序列特異性仍是未知。這裡我們鑑定出一種新型不可或缺的由重複三核苷酸基序構成的細菌複製起始點元件，我們稱之為DnaA-trio。我們報導DnaA-trio的功能是使結合到DNA單鏈上的DnaA細絲穩定，從而為該結合機制提供所必需的精度。生物信息學分析檢測整個細菌界在複製起始點內的DnaA-trio，結果表明該原件是核心oriC結構的一部分。此項對DnaA-trio的發現和特徵描述擴展了我們對細菌DNA複製起始點的基本理解，並且由於AAA+起始蛋白的保守結構，這些發現增加了在高等生物的複製起始點內存在特異性識別的可能性。
Structural basis for amino acid export by DMT superfamily transporterYddG
DMT超家族轉運體YddG輸出胺基酸的結構基礎
翻譯 寧葉
Hirotoshi Tsuchiya, ShintaroDoki, Mizuki Takemoto, Tatsuya Ikuta, TakashiHiguchi, Keita Fukui, Yoshihiro Usuda, Eri Tabuchi, SatoruNagatoishi, Kouhei Tsumoto, Tomohiro Nishizawa, Koichi Ito, NaoshiDohmae, Ryuichiro Ishitani & Osamu Nureki
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature18004.html
藥物/代謝物轉運體(DMT) 超家族是一個膜轉運體家族，它們廣泛存在於真核生物、細菌和古細菌中，其中包括了轉運眾多底物如有毒化合物和代謝物的輸出體。YddG是一種細菌DMT蛋白，它可以排出芳香胺基酸和外源性有毒化合物，幫助維持細胞內穩態。這裡我們報導了對YddG結構和功能的分析。使用基於脂質體的分析，我們發現大腸桿菌(Escherichia coli) 和Starkeya novella 的YddG輸出多種胺基酸。S. novella YddG的2.4Å解析度晶體結構揭示出一個全新的膜轉運體拓撲結構，它具有十個處於朝外狀態的跨膜部分。YddG的整體結構呈籃狀，在分子中心有一個大的底物結合腔。整體結構由兩個倒轉的重複結構組成，這兩個重複結構之間呈擬二重對稱關係。根據這種分子內的對稱關係，我們提出了一種朝內狀態的結構模型以及一種用於底物運輸的構象改變的機制。我們用生化分析證實了這個機制。這些發現提供了DMT超家族蛋白運輸機制的結構基礎。
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