Nature Vol.517 no.7535，22 January 2015
A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance
新的抗生素可殺死病原體且不引起可檢測的耐藥性
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature14098.html
doi:10.1038/nature14098
抗生素耐藥性的擴散比臨床實踐引進新化合物的速度還要迅速，嚴重威脅了公共健康。大多數抗生素通過篩查土壤微生物生產而來，但這種培養細菌的有限來源在20世紀60年代被明顯過度開發。生產抗生素的合成方法目前還不能取代這一平臺。未培養細菌佔了外部環境所有細菌種類的99%左右，是發現新抗生素的一個尚未開發的來源。我們發展了多種方法來繁殖未培養有機體，如通過原位培養或運用特定生長因子等等。本文報導了一種命名為teixobactin的新抗生素，是在篩查未培養細菌時發現的。teixobactin可以通過結合高度保守的模序lipid II（肽聚糖前體）和lipid III（細胞壁磷壁酸前體）來抑制細胞壁的合成。實驗中沒有得到任何對其產生抗藥性的金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）或是結核桿菌（Mycobacterium tuberculosis）變體。該化合物的這一特性意味著一種新的途徑，此種方法下得到的抗生素很有可能不會引起耐藥性。
Long-lived magnetism from solidification-driven convection on the pallasite parent body
凝固驅動的對流導致橄欖隕鐵母體中出現長期的磁場活動
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature14114.html
doi:10.1038/nature14114
對隕石進行古地磁測量表明，在太陽系形成後不久，許多小行星天體的熔融金屬內核不斷進行活躍的對流運動，並能夠產生磁場。目前普遍認為，這些天體中的對流是由熱量驅動的，這就意味著磁場活動將是短暫的。本文對由釐米級金屬和矽酸鹽組成的Imilac和Esquel橄欖隕鐵分別進行了納米磁體成像，得到了隕石中隨時間變化的古地磁記錄。我們發現，在橄欖隕鐵母體內存在長期的磁場活動，並且捕捉到磁場衰變並最終隨著內核凝固完成而消失的過程。我們證明，由內核凝固驅動的磁場活動與測量到的磁場特性和冷卻速率相一致。凝固驅動的對流在小天體的內核中可能十分普遍。相比於熱驅動的對流運動，這種對流方式導致這些在太陽系早期形成的天體，其磁場活動出現的相對較晚（吸積之後的幾億年），但是更持久，更強烈，且範圍更廣闊。
Compositional engineering of perovskite materials for high-performance solar cells
通過組分設計來製備高效鈣鈦礦太陽能電池
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature14133.html
doi:10.1038/nature14133
人們了嘗試很多方法和材料以製造低成本、高效率的太陽能電池。其中，基於滷化鉛的有機-無機雜化鈣鈦礦材料因其較高的光電轉換效率，目前很有可能用於下一代太陽能設備。目前報導的效率最高鈣鈦礦型太陽能電池的主要是由甲胺滷化鉛材料製成。由於能隙相對較窄，甲脒碘化鉛（FAPbI3）具有很好的發展前景，但不夠穩定。本文將FAPbI3和甲胺溴化鉛（MAPbBr3）結合起來，作為雙層太陽能結構的聚光單位。我們對相位穩定性、鈣鈦礦層的形態、電壓電流特性中的滯後現象，及二者作為一個化合物的整體功能表現。結果表明，將MAPbBr3結合到FAPbI3中可以使FAPbI3的鈣鈦礦層相位穩定，並將100毫瓦特/平方釐米標準照度下的光電轉化效率提升了至少18%。這些結果進一步強調了基於滷化鉛的有機-無機雜化鈣鈦礦材料在光電設備上的通用性和發展潛力。
Probabilistic reanalysis of twentieth-century sea-level rise
二十世紀海平面上升速度的概率法再分析
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature14093.html
doi:10.1038/nature14093
估算並解釋20世紀全球平均海平面（global mean sea-level, GMSL）的上升幅度對於考察當前及未來人類引起的海平面變化至關重要。之前幾次依據驗潮儀記錄的分析——採用多種方法協調數據在空間上的稀疏性和時間上的不完整性，以控制海平面長期變化的幾何結構——得出的結論是：GMSL在20世紀以平均每年1.6-1.9毫米的速度上升。為解釋該現象，研究人員從各方面作出努力，如把冰川和冰蓋質量損失、海洋熱膨脹以及陸地蓄水量變化等因素綜合起來，但發現遠遠不能解釋1990年以前的觀測數據。由於不能擬合此期間GMSL的估值，有人提出，某些因素的作用可能被系統性地低估了。然而，目前仍不清楚驗潮儀分析的局限性在何種程度上影響了對GMSL變化速度的估計。本文使用概率論方法重新估算了20世紀GMSL的變動，發現在1901到1990年間GMSL的上升速度是每年1.2 ± 0.2毫米（置信區間為90%）。參照政府間氣候變化專門委員會（Intergovernmental Panel on Climate Change, IPCC）第五次評估報告中羅列的每個因素的單獨作用，本文的估算與20世紀的海平面數據吻合較好。同時，我們的分析將驗潮儀記錄和多種貢獻因素在物理基礎上衍生的模型結合了起來，表明GMSL在1993-2010年間以每年3.0 ± 0.7毫米的速度上升，這與之前根據驗潮儀記錄估算的數據同樣吻合。因此，1901-90年間GMSL的上升速率比之前預想的要大得多；此次重估很可能影響對未來海平面上升的預測。
A basal ichthyosauriform with a short snout from the Lower Triassic of China
中國下三疊統一種短吻原始魚龍
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature13866.html
doi:10.1038/nature13866
化石記錄的不完整性使得眾多脊椎動物分支譜系的起源模糊不清。魚龍就是一個這樣的例子，它出現於早三疊紀，是專性海生爬行動物的一個分支，目前尚未發現過渡類型。本文描述了來自中國下三疊統上部（距今約2.48億年前）的一種原始的魚龍形（ichthyosauriform）動物，其原始的骨骼特徵表明它可能具有兩棲習性。該動物比魚龍亞綱（ichthyopterygians）體形小，並且具有不同尋常的較大鰭肢，可能使它們在陸地上擁有有限的運動能力。同時，它還保留了陸棲雙顳孔爬行動物的特點，包括較短的鼻子和軀幹。與更為進步的魚龍形不同，它可能是吸食動物。這個新物種支持魚龍和湖北鱷是姊妹類群關係的觀點，它們共同組成了魚龍形下綱（Ichthyosauromorpha）。原始魚龍形動物僅在中國有發現，表明這一分支起源於中國，在早三疊紀時，這裡是溫暖潮溼的熱帶群島環境。目前無爭議的最古老的鰭龍目（sauropterygian）化石記錄也來自該地區的同一地層單元。
The mutational landscapes of genetic and chemical models of Kras-driven lung cancer
Kras導致肺癌的基因及化學模型中的突變概況
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature13898.html
doi:10.1038/nature13898
下一代人類腫瘤測序使我們對癌症發生和發展中的突變過程理解得更加深入，但主要問題仍然有關誘發驅動突變的因子和腫瘤發生時影響突變選擇的機制。本文對三個非小細胞肺癌小鼠模型的腺瘤進行了全外顯子組測序，小鼠的非小細胞肺癌是由於暴露於致癌物（甲基亞硝基脲（MNU）和尿烷）或Kras基因（KrasLA2）激活誘發。雖然在KrasLA2模型（G12D）中，MNU誘導的腫瘤細胞攜帶與Kras相同的起始突變，但它平均含有192個非同義體細胞單核苷酸突變，而KrasLA2模型中的腫瘤細胞只有6個。相比之下，KrasLA2腫瘤顯示出比致癌物誘發的腫瘤明顯更高水平的非整倍性和更多的拷貝數改變，這意味著致癌物誘導的腫瘤和基因改造模型誘發的腫瘤是通過不同途徑發展的。Kras的野生型等位基因在非小細胞肺癌小鼠模型中作為腫瘤抑制因子起作用。我們發現，野生型小鼠身上由尿烷誘導的腫瘤主要攜帶Kras的Q61R突變（94%），而Kras基因雜合的動物則多數攜帶Kras的Q61L突變（92%），這表明腫瘤發生時Kras種系在突變選擇中起到了重要作用。致癌物誘發腫瘤的外顯子突變圖譜很大程度上顯示了啟動致癌物的獨有特徵，而惡性腺瘤在CpG位點上獲得額外的C>T突變。人類癌基因組測序基於相對頻繁的單核苷酸突變和拷貝數改變鑑別了兩大類的腫瘤，而上述數據提供了理解該測序結果的基礎，並且強調了為理解人類腫瘤中複雜的突變圖譜而設計致癌物模型的重要性。
mTORC1-mediated translational elongation limits intestinal tumour initiation and growth
mTORC1介導的翻譯延伸抑制腸道腫瘤的發生和生長
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature13896.html
doi:10.1038/nature13896
結直腸癌發展過程中，腫瘤抑制因子APC失活是一種強大的誘發事件，促使人們去探尋喪失APC功能細胞的弱點所在。mTOR通路的信號傳遞是上皮細胞增殖和腫瘤生長的條件，目前的範例表明mTOR作用的一個重要功能是通過4EBP1的磷酸化作用促進翻譯起始。這個模型預測，不能有效抑制43BP1的mTOR抑制因子雷帕黴素（rapamycin）在限制APC缺陷損傷的腫瘤發展時會失效。本文在小鼠中發現，APC缺失（不是野生型）腸道細胞的增殖完全依靠mTOR複合物1（mTORC1）作用，提供了一個全新的治療幹預思路。雖然APC缺失的細胞能像預期的那樣增加蛋白質合成量，但本研究顯示，翻譯的延伸才是限速因子，而翻譯起始不是。mTORC1介導的對eEF2激酶的抑制是APC缺失細胞增殖的條件。重要的是，以雷帕黴素（它可以通過mTORC1-S6K-eEF2K通路來鎖定eEF2）治療人工建立的APC缺失腺瘤會使腫瘤細胞生長停滯並且出現分化。綜合考慮，本文數據表明，用已有的臨床批准的藥物（例如rapalogs）抑制翻譯延伸，將會對有高風險發展為結直腸癌的病人有明顯的治療意義。
IgG1 protects against renal disease in a mouse model of cryoglobulinaemia
IgG1可在冷球蛋白血症小鼠模型中預防腎臟疾病
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature13868.html
doi:10.1038/nature13868
免疫球蛋白抵抗疾病很大程度依靠激活補體和興奮性免疫球蛋白可結晶片段受體(Ig FcRs)，以及聚集微生物病原體。然而，IgG1作為血清中免疫球蛋白（Ig）的主要亞型，卻沒有遵循這一經典途徑激活補體，而是選擇結合更多抑制性的FcRs，且聚集病原體的能力也很有限。就這一點而言，它更類似人的IgG4。本文推測，激活效應機理的能力受限可以防止免疫複合體病理化。實驗發現，經有效抗原免疫的IgG1缺失（γ1-）小鼠在開始產生特異性抗體後會表現為出現致死性腎病，而野生組的免疫小鼠卻很健康。令人驚訝的是，這一模型中的腎病並不依賴於FcR和補體，是由於腎小球毛細血管內的免疫複合體沉澱而導致的，如部分人類冷球蛋白血症患者那樣。IgG3 能自我凝集成大的免疫複合體。形成冷球蛋白的小鼠Ig超過97%為IgG3；此外，當給小鼠注射帶有IgG3抗三硝基苯基（trinitrophenyl, TNP）單抗和TNP標記蛋白時，小鼠發生腎小球病變。抗原特異IgG1的主動和被動免疫反應可以預防腎病，而其他亞型抵禦疾病的能力相對較弱。這些發現證明了Ig激活效應機理較弱亞型的適應意義，揭示了一個免疫複合體依賴、而補體和 FcR獨立的腎中毒途徑，並且暗示了這些激活效應機理較弱的亞型有助於抑制免疫複合體病理化。
Structure of the immature HIV-1 capsid in intact virus particles at 8.8 Å resolution
在8.8Å解析度下未成熟HIV-1完整病毒顆粒的衣殼結構
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature13838.html
doi:10.1038/nature13838
人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的裝配過程包括兩步。第一步，55千道爾頓的病毒Gag多聚蛋白在被感染細胞的質膜上裝配成一個六聚蛋白晶格，誘導一個未成熟病毒顆粒的出芽和釋放。第二步，Gag蛋白被病毒蛋白酶剪切，導致病毒內部重組成為成熟且有感染能力的形式。未成熟和成熟的HIV-1病毒顆粒在形態和大小上是不同的，阻礙了傳統結構生物學方法對其原位蛋白質排列的高解析度分析。本文應用冷凍電子斷層掃描和亞斷層掃描平均的方法來解析在Å級解析度下不成熟HIV-1完整顆粒的衣殼晶格結構，使得所有α螺旋都能有清晰的定位。結果模型揭示了介導HIV-1裝配的三級和四級結構的相互作用。令人吃驚的是，這些相互作用與目前基於Mason–Pfizer猴病毒Gag衍生蛋白體外裝配排列結果的模型所預測的相互作用並不相同。為了驗證這種區別，我們在完整的未成熟Mason–Pfizer猴病毒顆粒上解析了其衣殼晶格結構。與未成熟HIV-1結構的比較揭示了逆轉錄病毒的衣殼蛋白結構，雖然有著保守的三級結構，卻在病毒裝配時採用不同的四級排列方式。本文中展示的方法應該也適用於解析在不同環境中Å級解析度下其他蛋白的結構。
Reductive dehalogenase structure suggests a mechanism for B12-dependent dehalogenation
還原性脫滷素酶結構為維生素B12依賴性的脫滷作用提供了機制解釋
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7535/full/nature13901.html
doi:10.1038/nature13901
在許多工業和農業過程的背後，都有機滷化物化學的身影；環境汙染物中的很大一部分都是有機滷化物。儘管如此，有機滷化物並非全都是人為產生的，某些自然的生物或非生物過程都參與到了地球的滷素循環中。還原性脫滷素酶負責有機滷素呼吸細菌中的生物脫滷素作用，底物包括多氯聯苯（polychlorinated biphenyls）或二噁英（dioxins）。還原性脫滷素酶本身組成一個與眾不同的鈷胺素（B12）依賴性酶的亞家族。它們通常與膜結合併且對氧十分敏感，因而難以對其進行細緻的研究。本文中描述了一種可溶、耐氧的還原性脫滷素酶的特性，並結合結構解析、EPR（電子順磁共振）光譜和模擬等手段，證明了鈷胺素中的鈷原子跟底物中滷素原子直接發生相互作用，以達到催化的效果。與其他鈷胺素依賴性亞家族使用碳-鈷鍵催化反應不同，我們提出，還原性脫滷素酶通過滷-鈷鍵的形成催化有機滷化物底物的還原。這展示了一個有機滷化物化學和鈷胺素化學的新模型，也為未來對生物治理或生物催化的研究奠定了基礎。
（來自nature.com。翻譯：高睿、李奧、黃安娜、張鶴、龐裕智、王文佳、李伯勳；審校：程孫雪子）
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