Nature 中文摘要 2 July 2015

Nature中文摘要 | 2 July 2015

Nature Volume 523 Number 7558, 2 Jul.2015

The architecture of the spliceosomalU4/U6.U5 tri-snRNP

剪接體U4/U6.U5 tri-snRNP的結構

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14548.html

U4/U6.U5tri-snRNA是一種1.5兆道爾頓的組裝前剪切體複合體，由U5核內小RNA（snRNA），大範圍鹼基配對的U4/U6snRNA，以及30餘種蛋白質構成（包括核心成分Prp8,Brr2和Snu114）。前體信使RNA底物與U1和U2核內小核糖體蛋白質顆粒（snRNPs）結合，tri-snRNP與之相聯合，並在U4和U6（U4/U6）snRNA解旋觸發下，發生大量組成和構象上的改變，轉化為催化活性剪切體。本文使用冷凍電子顯微鏡術，在5.9埃（Å）解析度下對釀酒酵母的tri-snRNP進行單顆粒重建，以揭示其RNA和蛋白質組分的基本完整組構。U4snRNA 3『莖環與U4/U6snRNA莖環I間的單鏈區為解旋而進入Brr2解旋酶活性部位。Snu114和Prp8 的氨基末端結構域置於U5snRNA處以將環I插入Prp8活性位點腔，其中環I排列著剪切相關的外顯子。該結構為剪接體的激活過程和活性位點提供了重要視角。

The core spliceosome as target andeffector of non-canonical ATM signalling

核心剪接體作為非經典ATM信號轉導的靶點和效應子

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14512.html

對DNA損傷的應答過程中，蛋白質網絡促進DNA修復、細胞周期阻斷或細胞凋亡，保證了組織穩態。DNA損傷應答信號轉導通路與這些過程協同，一定程度上市通過基因表達調節信號的擴增。DNA損傷不僅影響信使RNA的豐度，也通過可變剪切影響編碼信息。本文發現轉錄阻斷型DNA損傷促進晚期剪接體的染色質易位，並啟動以信號激酶ATM為中心的正反饋環路。該團隊提出DNA損傷處的RNA聚合酶中止可觸發啟動剪切體易位和隨後的R-環形成。相應的，R-環活化ATM，而ATM可轉導信號進一步妨礙剪切體組織，並在全基因組水平擴大紫外線輻射觸發的可變剪切。該團隊的發現定義了非複製性細胞在DNA損傷應答中一大重要事件，即通過轉錄阻斷型損傷而產生的R-環依賴型ATM活化，同時也強調了剪切體易位在該過程中的重要作用。

Self-similar energetics in largeclusters of galaxies

大星團中自相似的能量學

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14552.html

構成巨大星系團的數百個或數千個星系通過應力聚集在一起，這種引力為熾熱、湍動和磁化的團內介質提供動能、熱能、湍流能和磁能。在這篇論文中，Francesco Miniati 和 Andrey Beresnyak利用一個數值模型來研究這些星系團在利用引力能量方面所涉及的機制。他們發現，團內介質的能量成分是按照一個永久層級來排序的，在這一層級中，熱能量密度: 湍流能量密度:磁能量密度的比例基本上不隨時間推移發生變化。由在物質吸積過程中所釋放的引力能量發生的湍流生成有一個大致恆定的效率。

Large heterogeneities in comet 67P asrevealed by active pits from sinkhole collapse

Rosetta 探測器對彗星67P坍縮坑的觀測結果

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14564.html

利用來自搭載在歐洲航天局的Rosetta 探測器上的OSIRIS照相機的數據，Vincent等人得以能夠以前所未有的空間解析度和可變的觀察幾何來研究彗星坑(在很多彗核上探測到的一種表面特徵)。彗星67P/Churyumov-Gerasimenko上的這些坑被發現是活動的，可能是通過一個「汙水口」過程產生的。作者提出，在形成之後，隨著坑壁在升華驅動下的後退，這些坑的直徑緩慢擴大。坑的大小和空間分布說明，當前表面之下幾百米的物理、結構和組成性質都存在很大異質性。

A colloidal quantum dot spectrometer

膠體量子點譜儀

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14576.html

光譜學在幾乎所有存在光與物質的相互作用的科學領域都得到了應用。雖然有很多精密的光譜儀器的確有非常好的工作特性，但科學家與工程師依舊長期致力於開發小型、經濟、使用方便的光譜系統。目前，微型光譜儀設計大都採用幹涉濾光片和幹涉鏡片，這限制了光子效率、解析度和光譜範圍。本文表明，若用由膠體量子點組成的二維吸收濾光片陣列來代替幹涉鏡片，許多這些限制都可以被打破。傳統譜儀是先用光柵或基於幹涉的窄帶濾光片對光譜進行時間或空間分離，再獨立地測量不同的譜帶。與此不同，膠體量子點譜儀是基于波長復用原理來測量光譜的：用單個濾光片和單個探測器對多個譜帶分別同時進行編碼和探測。陣列結構可以讓不同濾光片和不同編碼方式進行有效多次的重複處理，所以可以得到足夠的信息對目標光譜進行數值復原。本文展示了這種量子點顯微光譜儀的性能：195種不同的量子點擁有不同的吸收特性，並覆蓋了300納米的光譜範圍，對譜峰位置的測量偏移可以小至1納米。譜儀展現出以上的性能，以及進一步改進的潛力，而量子點可被輕鬆地處理和集成、且其眾多帶隙都可精細調節，並覆蓋了很寬的光譜範圍。鑑於以上各點，我們期望量子點微型光譜儀將能可以製成小巧、輕便、經濟和簡易的光譜儀，投入應用。

A model-tested North AtlanticOscillation reconstruction for the past millennium

過去一千年中北大西洋濤動的模型重建

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14518.html

北大西洋濤動（The North Atlantic Oscillation, NAO）是北半球冬季大氣環流變化的主要來源，它對氣溫、降水、暴雨路徑的影響較大，因此也對某些戰略性行業有一定影響，如保險、可再生能源生產、作物生產和水資源管理等。近期在動力方法上的進展使得改進季度NAO預報成為了可能，但想要評估多年時間尺度的預報潛能，則需要得到過去NAO低頻變率的記錄。近期，一項近千年尺度的雙指標NAO重建研究表明，在中世紀時期曾出現長期持續的正相位NAO，這就能解釋在該時期歐洲格外溫暖的氣候條件。不過，以上結論目前仍存在爭議。本文在大西洋周圍48個年際指標的初始歷史記錄的基礎上，對其進行多元回歸分析，給出了過去一千年的年際NAO重建。本團隊驗證了6個過去千年的氣候模擬，發現該重建的模擬效果比之前的雙指標重建更好。最後一次重建並沒有顯示任何證據可表明在中世紀階段有持續正相位的NAO，但在13和14世紀正相位狀態則佔據主導地位。該重建還表明在劇烈火山爆發的兩年後，會出現一個正相位的NAO，這與之前通過模型和衛星觀測得到的菲律賓皮納圖博火山（Mt Pinatubo）爆發的結果相一致。

Hallucigenia’s head and the pharyngealarmature of early ecdysozoans

怪誕蟲頭部的詳細特徵

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14573.html

在來自加拿大中寒武紀伯吉斯頁巖的所有奇特生物中，怪誕蟲(Hallucigenia)是最奇特的。尤其是，事實已經證明難以從可獲得的化石材料來重建其頭部區域，因此它與其他生物的關係一直是個謎。現在，Martin Smith和Jean-Bernard Caron發表了關於新近研究的距今5.08億年的怪誕蟲化石的數據，這些數據終於以一定的詳細程度顯示了其頭部特徵。怪誕蟲的奇特性在於其形狀：它的嘴周圍是由硬化的盤組成的一個環，它的喉嚨內壁有針樣的牙齒。雖然它是包括現代天鵝絨蟲(有爪動物門)在內的類別當中的一員，處在節肢動物輻射的基部，但怪誕蟲的頭部和前腸表明，它與差別更大的動物門如線蟲和「動吻動物」(kinorhynch)有演化上的聯繫。現在，怪誕蟲為在「蛻皮動物總門」(Ecdysozoa)的最後共同祖先中可能存在的結構(這些結構以前純屬猜測)提供了確鑿證據。

Sex reversal triggers the rapidtransition from genetic to temperature-dependent sex

性別逆轉——觸發基因性別系統與溫度性別系統快速轉變

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14574.html

本期封面所示為一隻澳大利亞松獅蜥(Pogona vitticeps)，它正在西崑士蘭半乾旱區的Eulo鎮附近曬太陽。在爬行類的遺傳性別決定和取決於溫度的性別決定(使早期胚胎中的性腺發生分化形成睪丸或卵巢的調控過程)之間曾發生反覆的演化轉變。人們曾提出各種不同機制來解釋這種轉變，包括性別逆轉所起的作用。Clare Holleley等人發表了關於野生爬行類性別逆轉的第一篇報告，這種逆轉與遺傳和環境性別決定之間的迅速轉變有關。他們對松獅蜥在其地域範圍的較溫暖一端的性別逆轉進行了觀察。當性別逆轉的雌性與正常雄性交配時，染色體性別決定系統便會失去，取決於溫度的性別決定機制被建立起來。目前還不知道性別決定方面由氣候誘導的變化對於演化適應過程是有利還是有害。

Spatiotemporal control of a novelsynaptic organizer molecule

新型突觸組織器分子的時空控制

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14545.html

突觸形成過程在時間和空間上都被嚴格控制。基因調節機制怎樣指定突觸形成的時空因素，尚沒有清晰的結論。在秀麗隱杆線蟲中，D型抑制性運動神經元（MN）類中兩種亞型，即背側D（DD）和腹側D（VD）神經元，分別沿背部、腹部神經索延伸軸突。最初在第一（L1）幼蟲期，胚胎髮源的DD運動神經元刺激腹部肌肉，接收自在背神經索處類膽鹼運動神經元的突觸輸出。在L1蛻皮期結束前，DD運動神經元重連線以刺激腹部肌肉，並被新生成的腹部類膽鹼運動神經元刺激。在L1蛻皮期後，VD運動神經元生長，代替腹側肌的神經支配且從背部類膽固醇運動神經元處接受突觸輸入。本文發現D型神經元突觸連接的時空控制通過交叉轉錄策略來控制，該策略中UNC-30 Pitx-型同源異型結構域轉錄因子在胚胎期和幼蟲期早期共同作用，暫時被LIN-14控制的轉錄因子可避免DD運動神經元早熟的突觸重連線，同時與UNC-55核激素受體在幼蟲期後期和成蟲期共同避免異常VD突觸連接。這種交叉型轉錄因子結合的重要效應子是一種新型突觸組織器分子，為免疫球蛋白結構域蛋白OIG-1。OIG-1沿D型神經元的突觸外周，以暫時被控的方式圍繞神經突觸被定位，並需要突觸前和突出後配偶體的適當選擇。

Cell-intrinsic adaptation of lipidcomposition to local crowding drives social behaviour

在局部擁擠環境中，細胞內部適應脂質成分驅動細胞社群行為

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14429.html

細胞感受生長環境以調整表型，通過自分泌和旁分泌的信號轉導機制形成多細胞模式。然而，暴露在相同的信號分子和培養基中的細胞群體中也會形成多細胞模式，這常常與單細胞的群體環境特定特點相關聯，如局部細胞擁擠。本文展示細胞內部的分子機制，不需要細胞間進行特定交流而能維持多細胞模式。通過感受單個細胞所處的局部擁擠，分子機制將通過傳遞並活化黏著斑激酶（FAK，也稱作PTK2）運行，致使基因控制膜穩態的適應。在細胞處於低度擁擠狀態下，FAK通過抑制FOXO3和TAL1從而抑制ABC轉運體A1（ABCA1）的轉錄。基於主體的計算模型及實驗證明共同表明基於膜的信號轉導和反饋控制對於ABCA1表達的群體模式發生至關重要，ABCA1的表達調整膜脂組成，使其適應細胞擁擠，並影響多種信號轉導活動，包括抑制ABCA1自身表達。這種細胞內部系統設計簡單，且在哺乳動物簡單細胞中對信號轉導有廣泛影響，說明可協調性的膜脂組成在群體細胞行為中起基礎作用。

Mechanical induction of thetumorigenic β-catenin pathway by tumour growth pressure

機械應力通過腫瘤生長的壓力誘導促腫瘤的β-catenin通路

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14329.html

雖然很多致癌信號通道已被發現，但我們對機械刺激怎樣幫助腫瘤發生卻知之甚少。現在，Emmanuel Farge及同事在一個小鼠模型中發現了機械壓力與β-連環蛋白通道(結腸癌的一個已知驅動因素)的激活之間所存在的一個聯繫。在一項堪稱技術絕技的研究中，本文作者生成了超磁性脂質體，它們可以被輸送到小鼠結腸組織中，在那裡以受控方式對它們進行刺激，以產生一個與在早期腫瘤形成中所看到的壓力相似的壓力。僅這一刺激被發現就能在非腫瘤性周圍表皮組織中激發致腫瘤性β-連環蛋白通道。這種情況也許在跟一個腫瘤相鄰的健康組織中由有絲分裂增長壓力造成的機械應力相似。

MYC regulates the core pre-mRNAsplicing machinery as an essential step in lymphomagenesis

MYC調節核心信使RNA前體剪接機制對淋巴瘤生成至關重要

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14351.html

MYC轉錄因子表達增加出現在多數的人類癌症中，並且伴隨細胞增殖增加、細胞代謝重編程、患者預後變差。過表達的MYC幾乎可與細胞內所有活化的啟動子結合（儘管親和力各不相同），並調控不同基因的表達。然而，在腫瘤生成中MYC的關鍵效應器仍不清楚。此項研究發現，在Eμ-myc轉基因小鼠淋巴瘤生成過程中，MYC直接上調核蛋白微粒集合基因的轉錄，包括Prmt5（一個甲基化Sm蛋白質的精氨酸甲基轉移酶）。這一協同的調控作用對於核蛋白微粒的生物合成、有效的信使RNA前體剪切、細胞的生存和增殖非常重要。此項研究表明，MYC維持著含有弱5' 供體位點外顯子的剪接保真度。此外，本文發現對MYC-PRMT5軸的改變十分敏感的信使RNA前體會有兩種結局：內含子保留（如Dvl1）或外顯子跳過（如Atr, Ep400）。通過使用反義寡核苷酸，研究人員發現在PRMT5缺失的Eμ-myc B細胞中，這些剪接錯誤在抗增殖/凋亡表型中的作用。綜上，儘管已有報導MYC的2、3、4、5、8轉錄本均有促腫瘤的作用，本文發現MYC也可以通過保護特定的信使RNA前體剪接來促發淋巴瘤生成。

Cytosolic extensions directly regulatea rhomboid protease by modulating substrate gating

菱形蛋白酶通過底物門控調節蛋白質水解

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14357.html

細胞膜內的蛋白酶催化多種細胞信號通路中信號產生的步驟，並參與從瘧疾感染到帕金森氏神經退行性病的疾病過程。儘管這些膜內蛋白酶起到如此決定性的作用，其能否、以及如何被直接調控仍不清楚。對此，本文關注已知有調節作用的、含膜內蛋白酶的區域，並詳細描述了一個具有鈣結合EF手的菱形蛋白酶。此項研究發現在果蠅細胞中，鈣離子可能通過內源性菱形蛋白酶4刺激蛋白質水解，尤其是當菱形蛋白酶4在脂質體中純化、重組的時候。有趣的是，去掉其氨基端的EF手可過早激活蛋白質水解，而其胞內環殘基（連接遠端跨膜區）介導了鈣離子信號的激活。菱形蛋白酶調控並不是由二聚化或底物相互作用而調控的；相反，鈣離子會通過促進底物門控增強催化效率。在細胞膜外具有切割位點的底物可以被切割，但不再被調控。以上研究表明，底物門控並不是催化作用的核心環節，而是參與調控膜內蛋白質水解的一種機制。此外，本文通過探究啟動蛋白質水解的上遊輸入信號而為菱形蛋白酶功能的研究提供了新的方法。

Structures of actin-like ParMfilaments show architecture of plasmid-segregating spindles

類肌動蛋白ParM纖絲結構顯示質粒分隔紡錘體的體系結構

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14356.html

大腸桿菌低拷貝量質粒R1的活性分割涉及雙極性紡錘體的形成，雙極性紡錘體由左手雙螺旋的類肌動蛋白ParM纖絲組成。ParR將纖絲與著絲粒parC的質粒DNA相連，同時促進ParM纖絲的亞基添加。生長中的ParMRC紡錘體將姐妹質粒推到細胞兩極。該團隊使用現代電子低溫顯微術，研究了ParM纖絲在體外和細胞中的結構與組裝，在近原子解析度下表明亞基和纖絲是怎樣聚集以產生最簡單的抑制有絲分裂器。為了解動態不穩定性機制，我們測定了ParM纖絲在不同核苷酸狀態下的結構。在4.3埃（Å）解析度下，該團隊測定纖絲結合ATP類似物AMPPN的結構，並進行了純化。ParM纖絲結構顯示為強縱向界面和弱橫向界面。同時，使用電子低溫顯微術，對形成反相平行紡錘體的ParM雙聯體進行重組。最後，使用全細胞電子低溫顯微術，研究人員發現雙聯體在內含ParMRC基因座低拷貝數質粒的細菌細胞中較豐富，導致R1質粒分離的不同步模型。

Structures of human phosphofructokinase-1and atomic basis of cancer-associated mutations

人類磷酸果糖激酶-1結構與癌症相關突變的原子基礎

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7558/full/nature14405.html

糖酵解的「看門人」磷酸果糖激酶-1（PFK1），通過將果糖-6-磷酸轉變為果糖-1,6-二磷酸，催化糖酵解途徑中的決定步驟。超過10種代謝產物對PFK1有變構激活或抑制的作用，這些代謝產物以體液調節的形式精確調控糖酵解通量以滿足機體能量需求。突變抑制PFK1的活性可致使糖原貯積症VII型（又稱垂井病，Tarui disease）；小鼠肌肉特異性PFK1缺失會導致脂肪儲存減少。此外，PFK1在癌症的代謝重編程中具有重要作用。儘管哺乳動物PFK1在葡萄糖通量調控中擁有重要作用，但其四聚體的生物學相關晶體結構並未報導。本文首次測定了哺乳動物PFK1四聚體的人類血小板同型酶（PFKP）分別與ATP-Mg2+和ADP結合時，在3.1和3.4埃（Å）的結構。結果顯示，酶在核苷酸（ATP）水解過程發生大量構象改變，同時獨特的四聚體表面也發生了改變。表面殘餘體的突變可以影響四聚體形成和酶催化調節，表明四聚體功能的重要性。由於糖酵解通量改變是腫瘤的重要標誌，這些新結構的發現為在人類癌症中發現的體細胞PFK1突變的功能和結果提供了分子層面的理解。本文描繪這些突變中的三種，並闡述了它們對PFKP活性的變構調控和乳酸生產過程有的不同效應。體細胞突變和催化位點的PFKP結構藍圖可引導基於PFK1活性的治療靶點，以控制疾病中的糖酵解紊亂。

（來自Nature.com；翻譯：魏若妍、張笑鳴、楊玉潔、李拓圯；審校：丁家琦、程孫雪子、李拓圯；部分譯文摘自Nature Asia.com）

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